Genomika posttraumatické stresové poruchy u veteránů

Pozadí a cíle

Posttraumatická stresová porucha (PTSD) je závažná, někdy invalidizující úzkostná porucha, která se může vyvinout po potenciálně traumatické události zahrnující skutečnou nebo hrozící smrt, vážné zranění nebo sexuální násilí. Diagnóza PTSD vyžaduje symptomy po dobu nejméně jednoho měsíce ze tří kategorií: opětovné prožívání, vyhýbání se a zvýšené vzrušení. Na rozdíl od akutní reakce na trauma se stresové reakce osob, u kterých se rozvine PTSD, nevyřeší rychle; příznaky mohou trvat dlouhou dobu a mohou se zhoršovat.

Míra PTSD (a následné invalidity) je zvláště vysoká mezi vojenskými veterány vystavenými boji. Studie vietnamských válečných veteránů konzistentně zjistily celoživotní prevalenci PTSD u 25–30 % mužů, ačkoli míra přetrvávající/chronické PTSD byla poněkud nižší (15–20 %). Studie personálu armády OEF/OIF uvádějí míru PTSD v rozmezí 10 % až 15 % po nasazení (Thomas et al 2010). Tyto míry jsou mnohem vyšší než míra PTSD v běžné populaci USA, odhaduje se na asi 6,8 % (Kessler et al 2005).

Ukázalo se, že PTSD je ovlivněna geneticky a předchozí práce identifikovaly několik možných genů, které zvyšují riziko PTSD. Ačkoli bylo provedeno několik celogenomových asociačních studií (GWAS), odpovídající statistická síla byla skromná a žádná nezahrnovala populaci pouze pro veterány. Navrhovaná studie bude řešit tyto nedostatky provedením dobře fungující studie GWAS s případnou kontrolou na velkém vzorku amerických veteránů s PTSD jako „případy“ a psychiatricky zdravých veteránů jako „kontroly“.

Předběžná data a návrh výzkumu

Studie bude používat design případ-kontrola vnořený do VA Million Veteran Program (MVP), s genotypem jako proměnnou expozice a diagnózou PTSD (ano/ne) jako výslednou proměnnou. Soubor potenciálních případů PTSD bude zpočátku identifikován na základě vlastního hlášení diagnózy PTSD na dříve vyplněném dotazníku self-report shromážděného v MVP nebo na základě důkazu o diagnóze PTSD v elektronickém zdravotním záznamu VA (EHR). Specifické validační postupy zúží soubor na potvrzené případy PTSD a kontroly. Na základě dostupných dat MVP a VA EHR vyšetřovatelé odhadují aktuálně dostupnou zdrojovou populaci na více než 11 000 potvrzených případů PTSD mezi přibližně 145 000 dosud zapsanými MVP. V době, kdy se tento projekt rozběhne, bude počet dostupných případů (a kontrol) ještě vyšší, kvůli pokračujícímu zápisu do MVP.

Laboratorní metody a statistické analýzy

Tento PTSD GWAS porovná 10 000 bojem vystavených veteránů s PTSD s 10 000 bojem vystaveným ovládacím prvkům. Použije se mikročip, který má být vybrán (viz popis), který obsahuje přibližně 245K genomových asociačních markerů, 250K exonových markerů a INDEL, 70K nových ztrátových funkcí SNP a INDEL a 115K "vlastních" markerů. Genotypy budou připočteny na přibližně 1 kg pro statistickou analýzu a až 50 domněle asociovaných SNP, které jsou původně připočteny, bude genotypováno přímo ve stejném vzorku.

Očekávané výsledky a relevance

Budou identifikovány genetické lokusy ovlivňující riziko a odolnost PTSD související s bojem, což poskytne důležité informace pro informování o terapeutických cílech souvisejících s prevencí a léčbou.