Turks prospectief cohortonderzoek naar carbapenem-resistente Klebsiella-pneumoniebacteriëmie (THREAT)

DOELSTELLINGEN

HOOFDDOEL

1. Om de impact van combinatietherapie en monotherapie op mortaliteit voor patiënten met CRKp BSI te vergelijken

   SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN

2. Voorspellers van mortaliteit identificeren voor patiënten met CRKp BSI
3. Om de impact van geschikte en ongepaste empirische en gerichte therapieën op mortaliteit voor patiënten met CRKp BSI te vergelijken
4. Identificatie van de risicofactoren voor colistineresistentie bij patiënten met ColR CRKp BSI.

HYPOTHESEN

BELANGRIJKSTE HYPOTHESE

1. Combinatietherapie is beter dan monotherapie om 30 dagen mortaliteit te voorkomen.

   i.Combinatie van één actief geneesmiddel met één inactief geneesmiddel wordt niet geassocieerd met een lagere kans op overlijden in vergelijking met monotherapie met één actief geneesmiddel als:

   • het inactieve geneesmiddel is carbapenem met een minimale remmende concentratie (MIC) van ≥16 mg/L of
   • het inactieve medicijn is een ander antibioticum dan carbapenem of
   • de patiënt heeft een lage mortaliteitsscore

   ii.Combinatie van twee of meer actieve geneesmiddelen gaat gepaard met een lagere kans op overlijden in vergelijking met monotherapie met één actief geneesmiddel.

   iii. Voor colistine-resistent CRKp is monotherapie met één actief geneesmiddel geassocieerd met een lagere kans op mortaliteit in vergelijking met combinatietherapieën waaronder carbapenem met een MIC van ≥16 mg/l of colistine.

   SECUNDAIRE HYPOTHESEN

2. Ernstige ziekte bij aanvang BSI (opname op de IC, septische shock, INCREMENT-CPE (carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae) score 8-15, hogere sequentiële beoordeling van orgaanfalen (SOFA) en Pitt-bacteriëmiescores, Charlson-comorbiditeitsindex ≥2, hogere procalcitoninespiegels) , carbapenemase-type en carbapenem-MIC van het isolaat (CRKp-isolaten met een carbapenem-MIC ≥16 mg/L, OXA-48 producerende isolaten), sequentietype van het isolaat (ST101 en ST258), colistineresistentie vertraagde broncontrole (>48 uur) en andere infectiebronnen dan de urinewegen zijn onafhankelijke voorspellers van sterfte.
3. Passende empirische therapie, vroege gerichte therapie, zijn onafhankelijke voorspellers van overleving. Voor colistinegevoelige CRKp wordt empirisch gebruik van colistine binnen 24 uur na aanvang van BSI in verband gebracht met een lagere kans op overlijden.
4. Eerdere behandeling met colistine, eerdere CRKp-infectie, eerder verblijf op de intensive care (ICU) (laatste drie maanden), duur van ziekenhuisopname tot indexdatum wordt in verband gebracht met colistineresistentie. Sterftecijfers en opnameduur zijn hoger bij colistine-resistente stammen dan bij colistine-gevoelige stammen.
5. Het effect van het behandelingstype op de mortaliteit wordt gewijzigd door de ernst van de ziekte.

STUDIE ONTWERP

Prospectieve cohortstudie.

Instelling en studieperiode

Veertien tertiaire ziekenhuizen uit de vier meest bevolkte steden in Turkije (Istanbul, Ankara, Izmir, Bursa) zijn bij het onderzoek betrokken. De studieperiode is gepland van 25 juni 2018 tot 25 juni 2019 of langer totdat de vooraf bepaalde steekproefomvang is bereikt. Lokale onderzoekers (infectieziekteartsen en klinisch microbiologen) zullen microbiologische en klinische gegevens verzamelen. Site-onderzoekers zullen de logboeken van het microbiologisch laboratorium dagelijks screenen om patiënten met CRKp-bacteriëmie te identificeren. Alle opeenvolgende patiënten met CRKp-bacteriëmie komen in aanmerking voor evaluatie voor opname in het onderzoek. Patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria zullen worden geselecteerd voor de prospectieve cohortstudie en/of case-control studie, afhankelijk van het colistineresistentiepatroon van het isolaat. Site-onderzoekers hebben toegang tot de medische dossiers van patiënten en registreren relevante informatie met behulp van een webgebaseerd gegevensinvoersysteem. Site-onderzoekers zullen ook CRKp-isolaten verzamelen en ze in geschikte omstandigheden bewaren tot het moment van overdracht voor analyse. Alle CRKp-isolaten worden naar het centrale microbiologisch laboratorium gestuurd voor moleculaire analyse en gevoeligheidstesten voor colistine en ceftazidim-avibactam.

Steekproefgrootte

Het verwachte sterftecijfer voor CRKp BSI is ongeveer 40% op basis van eerdere onderzoeken (7, 12). Om een ​​afname van 17% in sterftecijfer met combinatietherapie in vergelijking met monotherapie te detecteren, berekenden we een totale steekproefomvang van 178 (α=0,05, vermogen=0.8) (STATA 15.0, vermogensanalyse voor het stuurprogramma voor proportionele risico's) (7). Gezien opnames en onvolledige gegevens, streefden we ernaar 200 patiënten te rekruteren.

Aangezien we binnen onze studieperiode (25 juni 2018-25 juni 2019) sneller patiënten konden rekruteren dan verwacht, hebben we besloten om onze power te verhogen naar 0,9.

Opvolgen

Patiënten zullen op dag 3 worden beoordeeld op microbiologische uitroeiing door middel van controlebloedkweken en primaire bronkweken. Als CRKp niet is uitgeroeid op dag 3, worden opeenvolgende kweken genomen op dag 7 en 14, zoals vereist. Patiënten zullen ook worden beoordeeld op klinische respons op dag 7 en dag 14 met behulp van SOFA-scores op de 7e en 14e dag, C-reactief proteïne, procalcitonine- en leukocytenniveaus en klinische tekenen van infectie. Alle patiënten worden gedurende 30 dagen na de indexdatum gevolgd. Als de patiënt wordt ontslagen voordat de 30 dagen zijn verstreken, wordt hij/zij op dag 30 telefonisch gecontacteerd om de uitkomst te beoordelen.

DEFINITIES

CRKp: K. pneumonie niet gevoelig voor ten minste één carbapenem volgens EUCAST 2018 breekpunten.

Colistine-resistent (ColR) CRKp: CRKp resistent tegen colistine volgens EUCAST-breekpunten

CRKp-bacteriëmie: Aanwezigheid van ten minste één set bloedkweken positief voor CRKp

CRKp BSI: Aanwezigheid van ten minste één set bloedkweken positief voor CRKp met bewijs van systemische ontstekingsreactie.

Indexdatum: de dag van verzameling van de CRKp-positieve bloedkweek, aanvang infectie, dag 0.

Werkzaam geneesmiddel: Antibioticum met in vitro activiteit tegen het CRKp-isolaat (antibioticum waarvoor het isolaat gevoelig of intermediair is)

Inactief medicijn: Antibioticum zonder in vitro activiteit tegen het CRKp-isolaat (antibioticum waartegen het isolaat resistent is)

Empirische therapie: Behandeling toegediend na het afnemen van bloedkweken en voorafgaand aan de resultaten van antimicrobiële gevoeligheidstests

Gerichte therapie: behandeling gestart of voortgezet na het verkrijgen van antimicrobiële gevoeligheidstestresultaten

Passende therapie: behandelingsregime dat ten minste één actief geneesmiddel omvat, gestart binnen 5 dagen na de indexdatum en toegediend gedurende ten minste 48 uur (24 uur voor de patiënten die binnen 2 dagen na de indexdatum zijn overleden)

Vroegtijdige passende therapie: behandelingsregime dat ten minste één actief geneesmiddel omvat, gestart binnen 2 dagen na de indexdatum en toegediend gedurende ten minste 48 uur (24 uur voor de patiënten die binnen 2 dagen na de indexdatum zijn overleden)

Ongepaste therapie: behandelingsregime dat geen actieve geneesmiddelen bevat en/of behandeling die minder dan 48 uur duurt en/of behandeling die na 5 dagen na de indexdatum is gestart.

Monotherapie: behandeling met één werkzaam geneesmiddel

Combinatietherapie: behandeling met meer dan één actief geneesmiddel

Primaire bacteriëmie: kathetergerelateerde bacteriëmie en bacteriëmie van onbekende oorsprong

Secundaire bacteriëmie: Identieke CRKp-groei van een specifieke lichaamsplaats binnen BSI-vensterperiode (3 dagen vóór en 3 dagen na positieve bloedkweek)

Polymicrobiële bacteriëmie: Polymicrobiële episodes (gedefinieerd als ≥2 isolaten van verschillende micro-organismen in monsters genomen met een tussenpoos van ≤2 dagen bij dezelfde patiënt

Verdachte bron: de bron van bacteriëmie bepaald door de behandelend arts op basis van de klinische presentatie van de patiënt, in plaats van op basis van de groei van de kweek.

Broncontrole: verwijdering van de centrale lijn, debridement, percutane of chirurgische drainage die binnen 48 uur na aanvang van de BSI worden uitgevoerd.

VARIABELEN

Hostvariabelen: leeftijd, geslacht, afdeling (ICU of niet-ICU), ziekenhuistype en afdeling indien overgeplaatst vanuit een ander ziekenhuis, onderliggende ziekten (Charlson Comorbidity Index), risicofactoren voor het krijgen van CRKp (eerdere infectie: eerdere positieve kweek met CRKp, ziekenhuisopname van >48 uur in de afgelopen drie maanden, IC-opname van >48 uur in de afgelopen drie maanden, grote operatie in de voorgaande maand, antibioticagebruik in de afgelopen drie maanden: Carbapenem, colistine, overige, invasieve procedures uitgevoerd binnen een week na aanvang van BSI (inbrengen van centraal veneuze katheters, neussondes, foley-katheters; endoscopie; endoscopische retrograde cholangiopancreatografie; bronchoscopie; parenterale voeding; mechanische beademing), ernst van de ziekte op indexdatum: SOFA-score, Pitt-bacteriëmiescore, INCREMENT-CPE-score, presentatie met septische shock , duur van ziekenhuisverblijf tot indexdatum

Infectievariabelen: Infectie-acquisitie (door de gemeenschap opgelopen vs. in het ziekenhuis opgelopen), primaire of secundaire bacteriëmie, broncontrole, procalcitonine & C-reactief proteïne & leukocyten op dag 0, 7 en 14, creatinine en glomerulaire filtratiesnelheid (GFR).

Behandelingsvariabelen: antimicrobiële therapie (duur, dosering (lading en onderhoud), aanwezigheid van langdurige infusie (alleen voor carbapenems))

Microbiologische variabelen: geautomatiseerd systeem dat wordt gebruikt voor de identificatie van isolaat en antimicrobiële gevoeligheidstesten in het lokale laboratorium, gevoeligheidsprofiel van de CRKp-isolaten, MIC's voor carbapenem, colistine, tigecycline en ceftazidim-avibactam, type carbapenemase, sequentietype

MICROBIOLOGISCHE STUDIES

Identificatie en antimicrobiële gevoeligheidstesten van CRKp-isolaten zullen worden uitgevoerd in lokale laboratoria. MIC's zullen worden geïnterpreteerd volgens EUCAST-criteria (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). De resultaten van de colistinegevoeligheidstest zullen worden bevestigd en de ceftazidim-avibactamgevoeligheidsresultaten zullen worden bepaald in het referentielaboratorium door middel van bouillonmicrodilutie. In het referentielaboratorium zullen moleculaire studies worden uitgevoerd om carbapenemresistentiegenen, colistineresistentiemechanismen en CRKp-sequentietypes te identificeren. Genetische verwantschap van de isolaten zal ook worden bepaald in het referentielaboratorium.

STATISTISCHE ANALYSE

Overlevende en niet-overlevende patiënten met CRKp-bacteriëmie zullen worden vergeleken om voorspellers van sterfte te identificeren. Continue variabelen zullen worden vergeleken met behulp van t-testen of Mann-Whitney U-testen. Categorische variabelen worden geëvalueerd met de χ2 of Fisher's exact test. Er worden tweezijdige tests gebruikt om de statistische significantie te bepalen en een p-waarde van < 0,05 wordt als significant beschouwd.

Het effect van het behandelingstype (mono versus combinatietherapieën, geschikte versus ongepaste en vroege versus late start empirische en gerichte therapieën) op klinische of microbiologische respons op dag 7 (en 14 indien van toepassing) en op mortaliteit op dag 30 zal worden beoordeeld door respectievelijk logistische regressie en cox proportioneel gevarenmodel. Onafhankelijke variabelen die ofwel uit univariate analyse worden geïdentificeerd als statistisch significant, of waarvan in de literatuur wordt gerapporteerd dat ze verband houden met de uitkomst, zullen als covariaten worden gebruikt. Interactie tussen behandelingstype en ziekte-ernst/mortaliteitsscores zal ook worden beoordeeld en er zullen gestratificeerde analyses worden uitgevoerd op basis van de ernst van de ziekte. Overlevingscurven zullen worden verkregen met de Kaplan-Meier-methode en worden vergeleken met behulp van een log-ranktest.

De propensityscore voor het ontvangen van combinatietherapie wordt berekend met behulp van een logistisch regressiemodel. Leeftijd, geslacht, ziekenhuis, overplaatsing vanuit een ander ziekenhuis, geschiedenis van ziekenhuisopname en antibioticagebruik, Charlson-comorbiditeitsindex, ICU-verblijf, SOFA-score, Pitt-bacteriëmiescore, septische shock, procalcitoninespiegel, type infectie, infectiebron worden als onafhankelijk opgenomen variabelen in het model.

ColR CRKp-gevallen zullen worden vergeleken met colistine-gevoelige (ColS) controles in een geneste case-control analyse. Concurrerende risico's op overlijden voor ColR CRKp BSI zullen worden beoordeeld.

Het onderscheidingsvermogen van de modellen zal worden beoordeeld door schattingen te maken van de oppervlakten onder de curves van de ontvangerbedrijfskarakteristiek (ROC). Collineariteit wordt beoordeeld door variantie-inflatiefactoren (VIF's) te berekenen voor elke afhankelijke variabele in de analyse. Akaike-informatiecriteria (AIC) zullen worden gebruikt voor modelselectie.