Turecká prospektivní kohortová studie o bakteriémii Klebsiella pneumonia rezistentní na karbapenem (THREAT)

CÍLE

HLAVNÍ CÍL

1. Porovnat vliv kombinované terapie a monoterapie na mortalitu u pacientů s CRKp BSI

   SEKUNDÁRNÍ CÍLE

2. Identifikovat prediktory mortality u pacientů s CRKp BSI
3. Porovnat dopad vhodných a nevhodných empirických a cílených terapií na mortalitu pacientů s CRKp BSI
4. Identifikovat rizikové faktory pro rezistenci na kolistin u pacientů s ColR CRKp BSI.

HYPOTÉZY

HLAVNÍ HYPOTÉZA

1. K prevenci 30denní úmrtnosti je lepší kombinovaná léčba než monoterapie.

   i. Kombinace jednoho aktivního léku s jedním neaktivním lékem není spojena s nižší pravděpodobností úmrtnosti ve srovnání s monoterapií jedním aktivním lékem, pokud:

   • neaktivním lékem je karbapenem s minimální inhibiční koncentrací (MIC) ≥16 mg/l nebo
   • neaktivním lékem je jakékoli jiné antibiotikum než karbapenem nebo
   • pacient má nízkou mortalitu

   ii. Kombinace dvou nebo více aktivních léků je spojena s nižší pravděpodobností úmrtnosti ve srovnání s monoterapií jedním aktivním lékem.

   iii. U CRKp rezistentního na kolistin je monoterapie jedním aktivním lékem spojena s nižší pravděpodobností úmrtnosti ve srovnání s kombinovanou terapií zahrnující karbapenem s MIC ≥16 mg/l nebo kolistin.

   SEKUNDÁRNÍ HYPOTÉZY

2. Závažné onemocnění na začátku BSI (přijetí na JIP, septický šok, skóre INCREMENT-CPE (Enterobacteriaceae produkující karbapenemázu) 8-15, vyšší hodnocení sekvenčního selhání orgánů (SOFA) a skóre Pittovy bakterémie, Charlsonův index komorbidity ≥2, vyšší hladiny prokalcitoninu) , karbapenemázový typ a MIC karbapenemu izolátu (izoláty CRKp s MIC karbapenemu ≥16 mg/l, izoláty produkující OXA-48), sekvenční typ izolátu (ST101 a ST258), zpožděná kontrola zdroje rezistence na kolistin (>48 hodin) a zdroje infekce jiné než močové cesty jsou nezávislými prediktory úmrtnosti.
3. Nezávislým prediktorem přežití je vhodná empirická terapie, časná cílená terapie. U CRKp citlivého na kolistin je empirické použití kolistinu do 24 hodin od začátku BSI spojeno s nižší pravděpodobností mortality.
4. Předchozí terapie kolistinem, předchozí infekce CRKp, předchozí pobyt na jednotce intenzivní péče (JIP) (poslední tři měsíce), délka hospitalizace do data indexu je spojena s rezistencí na kolistin. Míra úmrtnosti a délka hospitalizace jsou vyšší u kmenů rezistentních na kolistin ve srovnání s kmeny citlivými na kolistin.
5. Vliv typu léčby na mortalitu je modifikován závažností onemocnění.

STUDOVAT DESIGN

Prospektivní kohortová studie.

Nastavení a období studia

Do studie je zahrnuto čtrnáct nemocnic terciární péče ze čtyř nejlidnatějších měst Turecka (Istanbul, Ankara, Izmir, Bursa). Období studie je naplánováno na 25. června 2018 – 25. června 2019 nebo déle, dokud nebude dosaženo předem definované velikosti vzorku. Místní vyšetřovatelé (lékaři infekčních chorob a kliničtí mikrobiologové) budou shromažďovat mikrobiologická a klinická data. Vyšetřovatelé na místě budou denně prověřovat protokoly mikrobiologické laboratoře, aby identifikovali pacienty s bakteriémií CRKp. Všichni po sobě jdoucí pacienti s bakteriémií CRKp budou způsobilí k hodnocení pro zařazení do studie. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení, budou vybráni pro prospektivní kohortovou studii a/nebo případovou kontrolní studii v závislosti na vzoru izolátu rezistence na kolistin. Vyšetřovatelé na místě budou mít přístup k lékařským záznamům pacientů a registrovat příslušné informace pomocí webového systému pro zadávání dat. Detektivové na místě budou také shromažďovat izoláty CRKp a uchovávat je ve vhodných podmínkách až do doby přenosu k analýze. Všechny izoláty CRKp budou odeslány do centrální mikrobiologické laboratoře na molekulární analýzu a testování citlivosti na kolistin a ceftazidim-avibaktam.

Velikost vzorku

Očekávaná úmrtnost na CRKp BSI je přibližně 40 % na základě předchozích studií (7, 12). Abychom detekovali 17% pokles úmrtnosti při kombinované léčbě ve srovnání s monoterapií, vypočítali jsme celkovou velikost vzorku 178 (α=0,05, výkon = 0,8) (STATA 15.0, výkonová analýza pro Coxův model proporcionálních rizik) (7). S ohledem na odběry a neúplné údaje jsme chtěli získat 200 pacientů.

Vzhledem k tomu, že se nám během našeho studijního období (25. června 2018 – 25. června 2019) podařilo získat pacienty rychleji, než se očekávalo, rozhodli jsme se zvýšit naši sílu na 0,9.

Následovat

U pacientů bude 3. den hodnocena mikrobiologická eradikace pomocí kontrolních hemokultur a primárních zdrojových kultur. Pokud CRKp není eradikován 3. den, budou podle potřeby odebrány po sobě jdoucí kultury 7. a 14. den. U pacientů bude také hodnocena klinická odpověď 7. a 14. den pomocí skóre SOFA 7. a 14. dne, hladin C-reaktivního proteinu, prokalcitoninu a leukocytů a klinických příznaků infekce. Všichni pacienti budou sledováni po dobu 30 dnů od data indexu. Pokud je pacient propuštěn před uplynutím 30 dnů, bude 30. den telefonicky kontaktován za účelem posouzení výsledku.

DEFINICE

CRKp: K. pneumonie necitlivá na alespoň jeden karbapenem podle hraničních hodnot EUCAST 2018.

Colistin-rezistentní (ColR) CRKp: CRKp odolný vůči kolistinu podle hraničních hodnot EUCAST

Bakterémie CRKp: Přítomnost alespoň jedné sady hemokultur pozitivních na CRKp

CRKp BSI: Přítomnost alespoň jedné sady hemokultur pozitivních na CRKp s průkazem systémové zánětlivé odpovědi.

Datum indexu: Den odběru CRKp pozitivní hemokultury, začátek infekce, den 0.

Aktivní lék: Antibiotikum s in vitro aktivitou proti izolátu CRKp (antibiotikum, na které je izolát citlivý nebo meziprodukt)

Neaktivní lék: Antibiotikum bez in vitro aktivity proti izolátu CRKp (antibiotikum, na které je izolát rezistentní)

Empirická terapie: Léčba aplikovaná po odběru hemokultur a před výsledky testu antimikrobiální citlivosti

Cílená terapie: Léčba zahájená nebo udržovaná po získání výsledků testu antimikrobiální citlivosti

Vhodná terapie: Léčebný režim, který zahrnuje alespoň jeden aktivní lék zahájený do 5 dnů od data indexu a podávaný po dobu nejméně 48 hodin (24 hodin u pacientů, kteří zemřeli do 2 dnů od data indexu)

Včasná vhodná terapie: Léčebný režim, který zahrnuje alespoň jeden aktivní lék zahájený do 2 dnů od data indexu a podávaný po dobu alespoň 48 hodin (24 hodin u pacientů, kteří zemřeli do 2 dnů od data indexu)

Nevhodná terapie: Léčebný režim, který nezahrnuje žádné aktivní léky a/nebo léčbu podávanou po dobu kratší než 48 hodin a/nebo léčbu zahájenou po 5 dnech od data indexu.

Monoterapie: Léčba jedním aktivním lékem

Kombinovaná terapie: Léčba více než jedním aktivním lékem

Primární bakteriémie: Bakterémie související s katétrem a bakteriémie neznámého zdroje

Sekundární bakteriémie: Identický růst CRKp ze specifického místa těla v období BSI okna (3 dny před a 3 dny po pozitivní hemokultivaci)

Polymikrobiální bakteriémie: Polymikrobiální epizody (definované jako ≥ 2 izoláty různých mikroorganismů ve vzorcích odebraných ≤ 2 dny od stejného pacienta

Podezřelý zdroj: Zdroj bakteriémie určený ošetřujícím lékařem spíše podle klinického obrazu pacienta než podle kultivačního růstu.

Kontrola zdroje: Odstranění centrální linie, debridement, perkutánní nebo chirurgická drenáž, které se provádějí do 48 hodin od začátku BSI.

PROMĚNNÉ

Hostitelské proměnné: Věk, pohlaví, oddělení (JIP nebo bez JIP), typ nemocnice a oddělení, pokud je převedeno z jiné nemocnice, základní onemocnění (Charlsonův index komorbidity), rizikové faktory pro získání CRKp (předchozí infekce: předchozí pozitivní kultivace s CRKp, pobyt v nemocnici > 48 hodin za poslední tři měsíce, pobyt na JIP > 48 hodin za poslední tři měsíce, velký chirurgický zákrok v předchozím měsíci, užívání antibiotik za poslední tři měsíce: Carbapenem, kolistin, jiné, invazivní výkony provedené do jednoho týdne od začátku BSI (zavedení centrálních žilních katétrů, nazogastrických sond, foleyových katétrů; endoskopie; endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie; bronchoskopie; parenterální výživa; mechanická ventilace), závažnost onemocnění k datu indexu: skóre SOFA, skóre Pitt bacteremia, skóre INCREMENT-CPE, prezentace se septickým šokem , délka pobytu v nemocnici do data indexu

Proměnné infekce: Akvizice infekce (získaná v komunitě vs. získaná v nemocnici), primární nebo sekundární bakterémie, kontrola zdroje, prokalcitonin & C-reaktivní protein a leukocyty v den 0, 7 a 14, kreatinin a rychlost glomerulární filtrace (GFR).

Léčebné proměnné: Antimikrobiální terapie (trvání, dávkování (zatížení a udržování), přítomnost prodloužené infuze (pouze u karbapenemů))

Mikrobiologické proměnné: Automatizovaný systém používaný pro identifikaci izolátů a testování antimikrobiální citlivosti v místní laboratoři, profil citlivosti izolátů CRKp, MIC pro karbapenem, kolistin, tigecyklin a ceftazidim-avibaktam, typ karbapenemázy, typ sekvence

MIKROBIOLOGICKÉ STUDIE

Identifikace a testování antimikrobiální citlivosti izolátů CRKp bude provedeno v místních laboratořích. MIC budou interpretovány podle kritérií EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Výsledky testu citlivosti na kolistin budou potvrzeny a výsledky citlivosti na ceftazidim-avibaktam budou stanoveny v referenční laboratoři mikroředěním bujónu. V referenční laboratoři budou provedeny molekulární studie k identifikaci genů rezistence na karbapenem, mechanismů rezistence na kolistin a typů sekvencí CRKp. V referenční laboratoři bude také stanovena genetická příbuznost izolátů.

STATISTICKÁ ANALÝZA

Přeživší a nepřeživší pacienti s CRKp bakteriémií budou porovnáni, aby se identifikovaly prediktory mortality. Spojité proměnné budou porovnávány pomocí t-testů nebo Mann-Whitney U testů. Kategorické proměnné budou vyhodnoceny pomocí χ2 nebo Fisherova exaktního testu. Ke stanovení statistické významnosti budou použity dvoustranné testy a hodnota p < 0,05 bude považována za významnou.

Vliv typu léčby (mono vs. kombinovaná terapie, vhodná vs. nevhodná a časné vs. pozdní zahájení empirických a cílených terapií) na klinickou nebo mikrobiologickou odpověď v den 7 (a 14, pokud je to vhodné) a na mortalitu v den 30 bude posouzen logistická regrese a Coxův model proporcionálních rizik. Nezávislé proměnné, které jsou buď identifikovány z jednorozměrné analýzy jako statisticky významné, nebo uváděné v literatuře jako spojené s výsledkem, budou použity jako kovariáty. Bude také hodnocena interakce mezi typem léčby a skóre závažnosti/úmrtnosti onemocnění a budou provedeny stratifikované analýzy podle závažnosti onemocnění. Křivky přežití budou získány Kaplan-Meierovou metodou a porovnány pomocí log-rank testu.

Skóre sklonu k přijetí kombinované terapie bude vypočítáno pomocí modelu logistické regrese. Věk, pohlaví, nemocnice, převoz z jiné nemocnice, historie hospitalizace a užívání antibiotik, Charlsonův index komorbidity, pobyt na JIP, skóre SOFA, skóre Pitt bakterémie, septický šok, hladina prokalcitoninu, typ akvizice infekce, zdroj infekce budou zahrnuty jako nezávislé proměnné v modelu.

Případy ColR CRKp budou porovnány s kontrolami citlivými na kolistin (ColS) ve vnořené analýze případ-kontrola. Budou posouzena konkurenční rizika smrti pro ColR CRKp BSI.

Rozlišovací schopnost modelů bude posouzena odhadem oblastí pod křivkami provozních charakteristik přijímače (ROC). Kolinearita bude posouzena výpočtem rozptylových inflačních faktorů (VIF) pro každou závisle proměnnou v analýze. Pro výběr modelu budou použita informační kritéria Akaike (AIC).