Турецкое проспективное когортное исследование резистентной к карбапенемам бактериемии Klebsiella Pneumonia (THREAT)

ЦЕЛИ

ГЛАВНАЯ ЦЕЛЬ

1. Сравнить влияние комбинированной терапии и монотерапии на смертность пациентов с CRKp BSI.

   ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ

2. Выявить предикторы летальности у пациентов с CRKp BSI.
3. Сравнить влияние адекватной и неадекватной эмпирической и таргетной терапии на смертность пациентов с CRKp BSI.
4. Выявить факторы риска резистентности к колистину у пациентов с ColR CRKp BSI.

ГИПОТЕЗЫ

ОСНОВНАЯ ГИПОТЕЗА

1. Комбинированная терапия лучше, чем монотерапия, для предотвращения 30-дневной смертности.

   i. Комбинация одного активного препарата с одним неактивным препаратом не связана с более низкой вероятностью смертности по сравнению с монотерапией одним активным препаратом, если:

   • неактивным препаратом является карбапенем с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) ≥16 мг/л или
   • неактивным препаратом является любой другой антибиотик, кроме карбапенема или
   • пациент находится в низком балле смертности

   ii. Комбинация двух или более активных препаратов связана с более низкой вероятностью смертности по сравнению с монотерапией одним активным препаратом.

   iii. Для резистентных к колистину CRKp монотерапия одним активным препаратом связана с более низкой вероятностью смертности по сравнению с комбинированной терапией, включающей карбапенем с МИК ≥16 мг/л или колистин.

   ВТОРИЧНЫЕ ГИПОТЕЗЫ

2. Тяжелое заболевание в дебюте BSI (поступление в отделение интенсивной терапии, септический шок, INCREMENT-CPE (энтеробактерии, продуцирующие карбапенемазу) 8-15 баллов, более высокая оценка последовательной органной недостаточности (SOFA) и бактериемия Питта, индекс коморбидности Чарлсона ≥2, более высокие уровни прокальцитонина) , тип карбапенемазы и МИК карбапенема изолята (изоляты CRKp с МПК карбапенема ≥16 мг/л, изоляты, продуцирующие ОХА-48), тип последовательности изолята (ST101 и ST258), резистентность к колистину, отсроченный исходный контроль (>48 часов) и источники инфекции, отличные от мочевыводящих путей, являются независимыми предикторами смертности.
3. Соответствующая эмпирическая терапия, ранняя таргетная терапия являются независимыми предикторами выживаемости. Для чувствительного к колистину CRKp эмпирическое использование колистина в течение 24 часов после начала BSI связано с более низкой вероятностью смертности.
4. Предыдущая терапия колистином, предшествующая инфекция CRKp, предыдущее пребывание в отделении интенсивной терапии (ОИТ) (последние три месяца), продолжительность пребывания в больнице до индексной даты связаны с резистентностью к колистину. Показатели смертности и продолжительность пребывания в больнице выше среди устойчивых к колистину штаммов по сравнению с чувствительными к колистину штаммами.
5. Влияние типа лечения на смертность зависит от тяжести заболевания.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Проспективное когортное исследование.

Настройка и период обучения

В исследование включены четырнадцать больниц третичного уровня из четырех самых густонаселенных городов Турции (Стамбул, Анкара, Измир, Бурса). Период исследования запланирован на период с 25 июня 2018 г. по 25 июня 2019 г. или дольше, пока не будет достигнут заранее определенный размер выборки. Местные исследователи (врачи-инфекционисты и клинические микробиологи) будут собирать микробиологические и клинические данные. Исследователи на месте будут ежедневно проверять журналы микробиологических лабораторий для выявления пациентов с бактериемией CRKp. Все последовательные пациенты с бактериемией CRKp будут иметь право на включение в исследование. Пациенты, отвечающие критериям включения, будут отобраны для проспективного когортного исследования и/или исследования случай-контроль в зависимости от характера резистентности изолята к колистину. Исследователи на месте получат доступ к медицинским записям пациентов и зарегистрируют соответствующую информацию, используя веб-систему ввода данных. Исследователи на месте также будут собирать изоляты CRKp и хранить их в соответствующих условиях до момента передачи на анализ. Все изоляты CRKp будут отправлены в центральную микробиологическую лабораторию для молекулярного анализа и тестирования на чувствительность к колистину и цефтазидиму-авибактаму.

Размер образца

Ожидаемый уровень смертности от CRKp BSI составляет примерно 40% на основании предыдущих исследований (7, 12). мощность = 0,8) (STATA 15.0, анализ мощности для модели пропорциональных рисков Кокса) (7). Учитывая отказы и неполные данные, мы стремились набрать 200 пациентов.

Учитывая, что мы смогли набрать пациентов быстрее, чем ожидалось, в период нашего исследования (25 июня 2018 г. — 25 июня 2019 г.), мы решили увеличить нашу мощность до 0,9.

Следовать за

Пациентов будут оценивать на микробиологическую эрадикацию на 3-й день с помощью контрольных культур крови и культур из первичного источника. Если CRKp не эрадикирован на 3-й день, при необходимости будут взяты последовательные культуры на 7-й и 14-й день. Пациентов также будут оценивать на предмет клинического ответа на 7-й и 14-й день с использованием показателей SOFA на 7-й и 14-й день, уровней С-реактивного белка, прокальцитонина и лейкоцитов и клинических признаков инфекции. Все пациенты будут находиться под наблюдением в течение 30 дней после индексной даты. Если пациент выписывается до истечения 30-дневного срока, с ним свяжутся по телефону на 30-й день для оценки результата.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

CRKp: К. пневмония, невосприимчивая по крайней мере к одному карбапенему в соответствии с контрольными точками EUCAST 2018.

CRKp, устойчивый к колистину (ColR): CRKp, устойчивый к колистину, в соответствии с пограничными значениями EUCAST.

Бактериемия CRKp: наличие по крайней мере одного набора культур крови, положительных на CRKp.

CRKp BSI: наличие по крайней мере одного набора культур крови, положительных на CRKp, с признаками системного воспалительного ответа.

Дата индекса: день сбора CRKp-положительной культуры крови, начало инфекции, день 0.

Активное лекарство: антибиотик с активностью in vitro в отношении изолята CRKp (антибиотик, к которому изолят чувствителен или промежуточен)

Неактивное лекарство: антибиотик без активности in vitro в отношении изолята CRKp (антибиотик, к которому устойчив изолят).

Эмпирическая терапия: лечение, назначаемое после сбора крови и до получения результатов теста на чувствительность к противомикробным препаратам.

Таргетная терапия: лечение начато или продолжено после получения результатов теста на чувствительность к противомикробным препаратам.

Соответствующая терапия: схема лечения, включающая по крайней мере один активный препарат, начатая в течение 5 дней с даты индекса и вводимая в течение не менее 48 часов (24 часа для пациентов, умерших в течение 2 дней с даты индекса).

Ранняя адекватная терапия: схема лечения, включающая как минимум один активный препарат, начатая в течение 2 дней после даты индекса и вводимая в течение не менее 48 часов (24 часа для пациентов, умерших в течение 2 дней с даты индекса).

Несоответствующая терапия: Схема лечения, которая не включает какие-либо активные препараты и/или лечение, проводимое менее 48 часов, и/или лечение, начатое после 5 дней от даты индекса.

Монотерапия: лечение одним активным препаратом

Комбинированная терапия: лечение более чем одним активным препаратом.

Первичная бактериемия: бактериемия, связанная с катетером, и бактериемия неизвестного происхождения.

Вторичная бактериемия: Идентичный рост CRKp из определенного участка тела в пределах периода окна BSI (3 дня до и 3 дня после положительной культуры крови)

Полимикробная бактериемия: полимикробные эпизоды (определяемые как ≥2 изолятов различных микроорганизмов в образцах, взятых с интервалом ≤2 дня у одного и того же пациента).

Предполагаемый источник: источник бактериемии определяется лечащим врачом по клинической картине больного, а не по росту культуры.

Контроль источника: удаление центральной линии, санация, чрескожный или хирургический дренаж, которые выполняются в течение 48 часов после начала BSI.

ПЕРЕМЕННЫЕ

Переменные хозяина: возраст, пол, палата (ОИТ или не ОИТ), тип больницы и палата при переводе из другой больницы, основные заболевания (индекс коморбидности Чарлсона), факторы риска приобретения CRKp (предыдущая инфекция: предшествующая положительная культура с CRKp, пребывание в больнице более 48 часов за последние три месяца, пребывание в отделении интенсивной терапии более 48 часов за последние три месяца, серьезная операция в предыдущем месяце, прием антибиотиков в последние три месяца: карбапенем, колистин, другие, инвазивные процедуры, выполненные в течение одной недели после начала BSI (установка центральных венозных катетеров, назогастральных зондов, катетеров Фолея; эндоскопия; эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография; бронхоскопия; парентеральное питание; искусственная вентиляция легких); тяжесть заболевания на дату индекса: оценка по шкале SOFA, оценка по шкале Питта, оценка по шкале INCREMENT-CPE, клиническая картина септического шока. , продолжительность пребывания в больнице до индексной даты

Переменные инфекции: приобретение инфекции (внебольничная или внутрибольничная), первичная или вторичная бактериемия, контроль источника, прокальцитонин, С-реактивный белок и лейкоциты на 0, 7 и 14 день, креатинин и скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Переменные лечения: Антимикробная терапия (длительность, дозировка (нагрузочная и поддерживающая), наличие длительной инфузии (только для карбапенемов))

Микробиологические переменные: автоматизированная система, используемая для идентификации изолятов и тестирования чувствительности к противомикробным препаратам в местной лаборатории, профиль чувствительности изолятов CRKp, МИК для карбапенема, колистина, тигециклина и цефтазидим-авибактама, тип карбапенемазы, тип последовательности

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Идентификация и тестирование чувствительности изолятов CRKp к противомикробным препаратам будут проводиться в местных лабораториях. MIC будут интерпретироваться в соответствии с критериями EUCAST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам). Результаты теста на чувствительность к колистину будут подтверждены, а результаты чувствительности к цефтазидиму-авибактаму будут определены в референс-лаборатории путем микроразведений в бульоне. Молекулярные исследования для выявления генов устойчивости к карбапенемам, механизмов устойчивости к колистину и типов последовательностей CRKp будут проводиться в референс-лаборатории. Генетическое родство изолятов также будет определено в референс-лаборатории.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Выжившие и не выжившие пациенты с бактериемией CRKp будут сравниваться для определения предикторов смертности. Непрерывные переменные будут сравниваться с использованием t-тестов или U-тестов Манна-Уитни. Категориальные переменные будут оцениваться с помощью χ2 или точного критерия Фишера. Двусторонние тесты будут использоваться для определения статистической значимости, и значение p <0,05 будет считаться значимым.

Влияние типа лечения (монотерапия или комбинированная терапия, адекватная или неадекватная, раннее или позднее начало эмпирической и таргетной терапии) на клинический или микробиологический ответ на 7-й день (и 14-й, если применимо) и на смертность на 30-й день будет оцениваться с помощью логистическая регрессия и модель пропорциональных рисков Кокса соответственно. В качестве ковариатов будут использоваться независимые переменные, которые либо идентифицируются в результате однофакторного анализа как статистически значимые, либо сообщаются в литературе как связанные с исходом. Также будет оцениваться взаимодействие между типом лечения и показателями тяжести/смертности заболевания, и будет проводиться стратифицированный анализ в соответствии с тяжестью заболевания. Кривые выживания будут получены методом Каплана-Мейера и сравнены с использованием логарифмического рангового критерия.

Оценка склонности к получению комбинированной терапии будет рассчитываться с использованием модели логистической регрессии. Возраст, пол, больница, перевод из другой больницы, история госпитализации и применения антибиотиков, индекс сопутствующей патологии Чарльсона, пребывание в отделении интенсивной терапии, оценка по шкале SOFA, оценка по шкале Питта, септический шок, уровень прокальцитонина, тип заражения, источник инфекции будут включены как независимые переменные в модели.

Случаи ColR CRKp будут сравниваться с контролем, чувствительным к колистину (ColS), во вложенном анализе случай-контроль. Будут оценены конкурирующие риски смерти для ColR CRKp BSI.

Различительная способность моделей будет оцениваться путем оценки площадей под кривыми рабочих характеристик приемника (ROC). Коллинеарность будет оцениваться путем расчета коэффициентов инфляции дисперсии (VIF) для каждой зависимой переменной в анализе. Информационные критерии Акаике (AIC) будут использоваться для выбора модели.