カルバペネム耐性クレブシエラ肺炎菌血症に関するトルコの前向きコホート研究 (THREAT)

目的

主な目標

1. CRKp BSI患者の死亡率に対する併用療法と単剤療法の影響を比較する

   副次的な目的

2. CRKp BSI 患者の死亡率の予測因子を特定する
3. CRKp BSI患者の死亡率に対する適切および不適切な経験的および標的療法の影響を比較する
4. ColR CRKp BSI患者におけるコリスチン耐性の危険因子を特定すること。

仮説

主な仮説

1. 併用療法は、30 日以内の死亡を防ぐために単剤療法よりも優れています。

   i. 以下の場合、1 つの有効な薬剤と 1 つの不活性な薬剤の併用は、1 つの有効な薬剤による単剤療法と比較して、死亡率の低下とは関連していません。

   • 不活性薬物は、最小発育阻止濃度 (MIC) が 16 mg/L 以上のカルバペネムである、または
   • 不活性な薬物は、カルバペネム以外の抗生物質、または
   • 患者の死亡率が低い

   ii. 2 つ以上の有効な薬物の併用は、1 つの有効な薬物による単剤療法と比較して、死亡率の低い確率と関連しています。

   iii. コリスチン耐性 CRKp の場合、1 つの活性薬剤による単剤療法は、MIC が 16 mg/L 以上のカルバペネムまたはコリスチンを含む併用療法と比較して、死亡率が低い可能性と関連しています。

   二次仮説

2. -BSI発症時の重度の疾患（ICUへの入院、敗血症性ショック、INCREMENT-CPE（カルバペネマーゼ産生腸内細菌科）スコア8〜15、より高い連続臓器不全評価（SOFA）およびピット菌血症スコア、チャールソン併存疾患指数≥2、より高いプロカルシトニンレベル） 、分離株のカルバペネマーゼ タイプおよびカルバペネム MIC (カルバペネム MIC ≥16 mg/L の CRKp 分離株、OXA-48 産生分離株)、分離株の配列型 (ST101 および ST258)、コリスチン耐性遅延ソース コントロール (>48 時間)尿路以外の感染源は、死亡率の独立した予測因子です。
3. 適切な経験的治療、初期の標的療法は、生存の独立した予測因子です。 コリスチン感受性 CRKp の場合、BSI 発症から 24 時間以内にコリスチンを経験的に使用すると、死亡率が低くなります。
4. 以前のコリスチン治療、以前の CRKp 感染、以前の集中治療室 (ICU) 滞在 (過去 3 か月)、指標日までの入院期間は、コリスチン耐性と関連しています。 死亡率と入院期間は、コリスチン感受性株と比較して、コリスチン耐性株の方が高くなっています。
5. 死亡率に対する治療の種類の影響は、疾患の重症度によって変更されます。

研究デザイン

前向きコホート研究。

設定と学習期間

トルコで最も人口の多い 4 つの都市 (イスタンブール、アンカラ、イズミル、ブルサ) の 14 の三次医療病院が調査に含まれています。 調査期間は、2018 年 6 月 25 日から 2019 年 6 月 25 日まで、または事前に定義されたサンプル サイズに達するまでの期間が予定されています。 現地の研究者 (感染症の医師および臨床微生物学者) は、微生物学および臨床データを収集します。 サイトの調査員は、CRKp 菌血症の患者を特定するために、微生物検査室のログを毎日スクリーニングします。 CRKp菌血症のすべての連続した患者は、研究に含めるために評価される資格があります。 選択基準を満たす患者は、分離株のコリスチン耐性パターンに応じて、前向きコホート研究および/または症例対照研究のために選択されます。 サイト調査員は、患者の医療記録にアクセスし、Web ベースのデータ入力システムを使用して関連情報を登録します。 サイト調査官はまた、CRKp 分離株を収集し、分析のために移送するまで適切な状態に保ちます。 すべての CRKp 分離株は、分子分析とコリスチンおよびセフタジジム-アビバクタムの感受性試験のために、中央微生物検査室に送られます。

サンプルサイズ

CRKp BSI の予想死亡率は、以前の研究に基づいて約 40% です (7、12)。単剤療法と比較して併用療法で死亡率が 17% 減少することを検出するために、全体のサンプルサイズを 178 (α=0.05、 パワー=0.8) (STATA 15.0、cox 比例ハザード モデルの検出力分析) (7)。 撤退と不完全なデータを考慮して、200人の患者を募集することを目指しました。

調査期間中 (2018 年 6 月 25 日～2019 年 6 月 25 日) に予想よりも早く患者を募集できたため、検出力を 0.9 に増やすことにしました。

ファローアップ

患者は、対照血液培養および一次源培養によって、3日目に微生物学的根絶について評価されます。 CRKp が 3 日目に根絶されない場合、必要に応じて 7 日目と 14 日目に連続培養を行います。 患者はまた、7日目および14日目のSOFAスコア、C反応性タンパク質、プロカルシトニンおよび白血球レベル、ならびに感染症の臨床徴候を使用して、7日目および14日目の臨床反応について評価されます。 すべての患者は、指標日から30日間追跡されます。 患者が 30 日が完了する前に退院した場合は、結果を評価するために 30 日目に電話で連絡があります。

定義

CRKp: EUCAST 2018 ブレークポイントによると、少なくとも 1 つのカルバペネムに感受性のない肺炎桿菌。

コリスチン耐性 (ColR) CRKp: EUCAST ブレークポイントによるコリスチン耐性の CRKp

CRKp 菌血症：少なくとも 1 セットの CRKp 陽性の血液培養の存在

CRKp BSI：CRKp陽性の血液培養が少なくとも1セット存在し、全身性炎症反応の証拠がある。

指標日：CRKp陽性血液培養の収集日、感染症発症、0日目。

活性薬物: CRKp 分離株に対する in vitro 活性を持つ抗生物質 (分離株が感受性または中間の抗生物質)

不活性薬物：CRKp分離株に対するin vitro活性のない抗生物質（分離株が耐性を持つ抗生物質）

経験的治療：血液培養の採取後、抗菌薬感受性試験の結果が出る前に投与される治療

標的療法：抗菌薬感受性試験の結果を得た後に開始または維持される治療

適切な治療：指標日から 5 日以内に開始され、少なくとも 48 時間（指標日から 2 日以内に死亡した患者では 24 時間）投与される少なくとも 1 つの有効な薬物を含む治療レジメン

早期の適切な治療: 指標日から 2 日以内に開始され、少なくとも 48 時間 (指標日から 2 日以内に死亡した患者の場合は 24 時間) 投与される少なくとも 1 つの有効な薬物を含む治療レジメン

不適切な治療：有効な薬物を含まない治療レジメン、および/または48時間以内に投与された治療、および/または指標日から5日後に開始された治療。

単剤療法：1つの有効成分による治療

併用療法：複数の有効な薬剤による治療

原発性菌血症：カテーテル関連菌血症および原因不明の菌血症

二次菌血症：BSIウィンドウ期間内の特定の身体部位からの同一のCRKp増殖（血液培養陽性の3日前および3日後）

多菌性菌血症: 多菌性エピソード (同一患者から 2 日以内に採取されたサンプル中の異なる微生物の 2 つ以上の分離株として定義される)

感染源の疑い: 菌血症の感染源は、培養の増殖ではなく、患者の臨床症状に基づいて主治医によって決定されました。

発生源管理：BSI 発症から 48 時間以内に実施される中心線除去、デブリドマン、経皮的または外科的ドレナージ。

変数

ホスト変数: 年齢、性別、病棟 (ICU または非 ICU)、別の病院から転送された場合は病院の種類と病棟、基礎疾患 (Charlson Comorbidity Index)、CRKp 獲得の危険因子 (以前の感染: CRKp の以前の陽性培養、過去 3 か月で 48 時間を超える入院、過去 3 か月で 48 時間を超える ICU 滞在、前月の大手術、過去 3 か月での抗生物質の使用: カルバペネム、コリスチン、その他、BSI 発症から 1 週間以内に実施された侵襲的処置(中心静脈カテーテル、経鼻胃管、フォーリーカテーテルの挿入、内視鏡検査、内視鏡的逆行性胆管膵管造影、気管支鏡検査、非経口栄養、機械換気)、指標日における疾患の重症度: SOFA スコア、ピット菌血症スコア、INCREMENT-CPE スコア、敗血症性ショックを伴う症状、指標日までの入院期間

感染変数: 感染獲得 (地域感染 vs. 院内感染)、一次または二次菌血症、発生源管理、0、7、14 日目のプロカルシトニンと C 反応性タンパク質と白血球、クレアチニンと糸球体濾過率 (GFR)。

治療変数：抗菌薬療法（期間、投与量（負荷および維持）、長期注入の存在（カルバペネムのみ））

微生物学的変数: 地元の検査室で分離株の同定と抗菌薬感受性試験に使用される自動システム、CRKp 分離株の感受性プロファイル、カルバペネム、コリスチン、チゲサイクリン、セフタジジム-アビバクタムの MIC、カルバペネマーゼ型、配列型

微生物学的研究

CRKp分離株の同定および抗菌薬感受性試験は、地元の研究所で実施されます。 MIC は、EUCAST (欧州抗菌薬感受性試験委員会) の基準に従って解釈されます。 コリスチン感受性試験の結果が確認され、セフタジジム-アビバクタム感受性の結果は、ブロス微量希釈によって参照検査室で決定されます。 カルバペネム耐性遺伝子、コリスチン耐性メカニズム、および CRKp 配列タイプを特定するための分子研究は、リファレンス ラボで実施されます。 分離株の遺伝的関連性も参照検査室で決定されます。

統計分析

CRKp菌血症の生存者と非生存者を比較して、死亡率の予測因子を特定します。 連続変数は、t 検定またはマンホイットニーの U 検定を使用して比較されます。 カテゴリ変数は、χ2 またはフィッシャーの正確確率検定で評価されます。 統計的有意性を決定するために両側検定が使用され、< 0.05 の p 値が有意と見なされます。

7日目（および該当する場合は14日目）の臨床的または微生物学的反応および30日目での死亡率に対する治療タイプ（単剤対併用療法、適切な対不適切および早期開始と後期開始の経験的および標的療法）の効果は、によって評価されますそれぞれ、ロジスティック回帰と cox 比例ハザード モデル。 単変量解析から統計的に有意であると特定されるか、文献で結果に関連していると報告されている独立変数は、共変量として使用されます。 治療タイプと疾患の重症度/死亡率スコアとの相互作用も評価され、疾患の重症度に応じた層別分析が行われます。 生存曲線は、Kaplan-Meier 法によって取得され、ログランク検定を使用して比較されます。

併用療法を受ける傾向スコアは、ロジスティック回帰モデルを使用して計算されます。 年齢、性別、病院、他院からの転院、入院歴と抗生物質使用歴、チャールソン併存疾患指数、ICU滞在、SOFAスコア、ピット菌血症スコア、敗血症性ショック、プロカルシトニン値、感染獲得型、感染源を独立して含めるモデル内の変数。

ColR CRKp ケースは、ネストされたケース コントロール分析でコリスチン感受性 (ColS) コントロールと比較されます。 ColR CRKp BSI の競合する死亡リスクが評価されます。

モデルの識別能力は、受信者動作特性 (ROC) 曲線の下の領域を推定することによって評価されます。 共線性は、分析の従属変数ごとに分散膨張係数 (VIF) を計算することによって評価されます。 モデルの選択には、赤池情報量基準 (AIC) が使用されます。