Studio prospettico di coorte turco sulla batteriemia da polmonite da Klebsiella resistente ai carbapenemi (THREAT)

OBIETTIVI

OBIETTIVO PRINCIPALE

1. Per confrontare l'impatto della terapia di combinazione e della monoterapia sulla mortalità per i pazienti con CRKp BSI

   OBIETTIVI SECONDARI

2. Per identificare i predittori di mortalità per i pazienti con CRKp BSI
3. Confrontare l'impatto di terapie empiriche e mirate appropriate e inappropriate sulla mortalità per i pazienti con CRKp BSI
4. Per identificare i fattori di rischio per la resistenza alla colistina tra i pazienti con ColR CRKp BSI.

IPOTESI

IPOTESI PRINCIPALE

1. La terapia di combinazione è migliore della monoterapia per prevenire la mortalità a 30 giorni.

   i. La combinazione di un farmaco attivo con un farmaco inattivo non è associata a una minore probabilità di mortalità rispetto alla monoterapia con un farmaco attivo se:

   • il farmaco inattivo è carbapenem con una concentrazione minima inibente (MIC) di ≥16 mg/L o
   • il farmaco inattivo è qualsiasi altro antibiotico diverso da carbapenemi o
   • il paziente ha un punteggio di mortalità basso

   ii. La combinazione di due o più farmaci attivi è associata a una minore probabilità di mortalità rispetto alla monoterapia con un farmaco attivo.

   iii. Per CRKp resistente alla colistina, la monoterapia con un farmaco attivo è associata a una minore probabilità di mortalità rispetto alle terapie combinate che includono carbapenemi con una MIC di ≥16 mg/L o colistina.

   IPOTESI SECONDARIE

2. Malattia grave all'insorgenza di BSI (ricovero in terapia intensiva, shock settico, punteggio INCREMENT-CPE (Enterobacteriaceae produttrici di carbapenemasi) 8-15, valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo (SOFA) e punteggi della batteriemia di Pitt più elevati, indice di comorbilità di Charlson ≥2, livelli di procalcitonina più elevati) , tipo di carbapenemasi e MIC di carbapenem dell'isolato (isolati CRKp con MIC di carbapenem ≥16 mg/L, isolati produttori di OXA-48), tipo di sequenza dell'isolato (ST101 e ST258), controllo della fonte ritardato della resistenza alla colistina (>48 ore) e fonti di infezione diverse dal tratto urinario sono predittori indipendenti di mortalità.
3. Una terapia empirica appropriata, una terapia precoce mirata, sono predittori indipendenti di sopravvivenza. Per CRKp sensibile alla colistina, l'uso empirico di colistina entro 24 ore dall'insorgenza di BSI è associato a una minore probabilità di mortalità.
4. Precedente terapia con colistina, precedente infezione da CRKp, precedente degenza in unità di terapia intensiva (ICU) (ultimi tre mesi), durata della degenza ospedaliera fino alla data indice è associata alla resistenza alla colistina. I tassi di mortalità e la durata della degenza ospedaliera sono più elevati tra i ceppi resistenti alla colistina rispetto ai ceppi sensibili alla colistina.
5. L'effetto del tipo di trattamento sulla mortalità è modificato dalla gravità della malattia.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Studio prospettico di coorte.

Ambiente e periodo di studio

Sono inclusi nello studio quattordici ospedali di cura terziaria delle quattro città più popolose della Turchia (Istanbul, Ankara, Izmir, Bursa). Il periodo di studio è previsto per il 25 giugno 2018-25 giugno 2019 o più lungo fino al raggiungimento della dimensione predefinita del campione. Gli investigatori locali (medici di malattie infettive e microbiologi clinici) raccoglieranno dati microbiologici e clinici. Gli investigatori del sito esamineranno quotidianamente i registri del laboratorio di microbiologia per identificare i pazienti con batteriemia CRKp. Tutti i pazienti consecutivi con batteriemia CRKp potranno essere valutati per l'inclusione nello studio. I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione saranno selezionati per lo studio prospettico di coorte e/o lo studio caso-controllo a seconda del pattern di resistenza alla colistina dell'isolato. Gli investigatori del sito accederanno alle cartelle cliniche dei pazienti e registreranno le informazioni pertinenti utilizzando un sistema di immissione dati basato sul web. Gli investigatori del sito raccoglieranno anche gli isolati di CRKp e li manterranno in condizioni adeguate fino al momento del trasferimento per l'analisi. Tutti gli isolati CRKp verranno inviati al laboratorio centrale di microbiologia per l'analisi molecolare e il test di sensibilità alla colistina e ceftazidime-avibactam.

Misura di prova

Il tasso di mortalità atteso per CRKp BSI è di circa il 40% sulla base di studi precedenti (7, 12) Per rilevare una riduzione del 17% del tasso di mortalità con la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia, abbiamo calcolato una dimensione complessiva del campione di 178 (α=0,05, potenza=0.8) (STATA 15.0, analisi di potenza per il modello dei rischi proporzionali di Cox) (7). Considerando i ritiri e i dati incompleti, abbiamo puntato a reclutare 200 pazienti.

Dato che siamo stati in grado di reclutare pazienti più velocemente del previsto durante il nostro periodo di studio (25 giugno 2018-25 giugno 2019), abbiamo deciso di aumentare la nostra potenza a 0,9.

Seguito

I pazienti saranno valutati per l'eradicazione microbiologica il giorno 3 mediante emocolture di controllo e colture di origine primaria. Se CRKp non viene eradicato il giorno 3, verranno prelevate colture consecutive il giorno 7 e 14, come richiesto. I pazienti saranno anche valutati per la risposta clinica il giorno 7 e il giorno 14 utilizzando i punteggi SOFA del 7° e 14° giorno, la proteina C-reattiva, i livelli di procalcitonina e leucociti e i segni clinici di infezione. Tutti i pazienti saranno seguiti per 30 giorni dopo la data indice. Se il paziente viene dimesso prima del termine dei 30 giorni, verrà contattato telefonicamente il giorno 30 per valutare l'esito.

DEFINIZIONI

CRKp: K. pneumonia non sensibile ad almeno un carbapenemico secondo i breakpoint EUCAST 2018.

CRKp resistente alla colistina (ColR): CRKp resistente alla colistina secondo i breakpoint EUCAST

Batteriemia CRKp: presenza di almeno un set di emocolture positive per CRKp

CRKp BSI: Presenza di almeno un set di emocolture positive per CRKp con evidenza di risposta infiammatoria sistemica.

Data indice: il giorno della raccolta dell'emocoltura positiva per CRKp, insorgenza dell'infezione, giorno 0.

Farmaco attivo: antibiotico con attività in vitro contro l'isolato CRKp (antibiotico a cui l'isolato è suscettibile o intermedio)

Farmaco inattivo: antibiotico senza attività in vitro contro l'isolato CRKp (antibiotico a cui l'isolato è resistente)

Terapia empirica: trattamento somministrato dopo la raccolta dell'emocoltura e prima dei risultati del test di sensibilità antimicrobica

Terapia mirata: trattamento iniziato o mantenuto dopo aver ottenuto i risultati del test di sensibilità antimicrobica

Terapia appropriata: regime di trattamento che includa almeno un farmaco attivo iniziato entro 5 giorni dalla data indice e somministrato per almeno 48 ore (24 ore per i pazienti deceduti entro 2 giorni dalla data indice)

Terapia appropriata precoce: regime di trattamento che include almeno un farmaco attivo iniziato entro 2 giorni dalla data indice e somministrato per almeno 48 ore (24 ore per i pazienti deceduti entro 2 giorni dalla data indice)

Terapia inappropriata: regime di trattamento che non include alcun farmaco attivo e/o trattamento somministrato per meno di 48 ore e/o trattamento iniziato dopo 5 giorni dalla data indice.

Monoterapia: trattamento con un farmaco attivo

Terapia di combinazione: trattamento con più di un farmaco attivo

Batteriemia primaria: batteriemia correlata al catetere e batteriemia di origine sconosciuta

Batteriemia secondaria: crescita di CRKp identica da un sito corporeo specifico entro il periodo finestra BSI (3 giorni prima e 3 giorni dopo emocoltura positiva)

Batteriemia polimicrobica: Episodi polimicrobici (definiti come ≥2 isolati di diversi microrganismi in campioni prelevati a distanza di ≤2 giorni dallo stesso paziente

Origine sospetta: l'origine della batteriemia determinata dal medico curante in base alla presentazione clinica del paziente, piuttosto che alla crescita colturale.

Controllo alla fonte: rimozione della linea centrale, sbrigliamento, drenaggio percutaneo o chirurgico eseguiti entro 48 ore dall'insorgenza di BSI.

VARIABILI

Variabili dell'ospite: Età, sesso, reparto (in terapia intensiva o non in terapia intensiva), tipo di ospedale e reparto se trasferito da un altro ospedale, malattie sottostanti (Charlson Comorbidity Index), fattori di rischio per l'acquisizione di CRKp (precedente infezione: precedente coltura positiva con CRKp, degenza ospedaliera per >48 ore negli ultimi tre mesi, degenza in terapia intensiva per >48 ore negli ultimi tre mesi, intervento chirurgico importante nel mese precedente, uso di antibiotici negli ultimi tre mesi: Carbapenem, colistina, altro, procedure invasive eseguite entro una settimana dall'insorgenza di BSI (inserimento di cateteri venosi centrali, sondini nasogastrici, cateteri di Foley; endoscopia; colangiopancreatografia retrograda endoscopica; broncoscopia; nutrizione parenterale; ventilazione meccanica), gravità della malattia alla data indice: punteggio SOFA, punteggio batteriemia di Pitt, punteggio INCREMENT-CPE, presentazione con shock settico , durata della degenza ospedaliera fino alla data indice

Variabili dell'infezione: acquisizione dell'infezione (acquisita in comunità vs. acquisita in ospedale), batteriemia primaria o secondaria, controllo della fonte, procalcitonina e proteina C-reattiva e leucociti ai giorni 0, 7 e 14, creatinina e velocità di filtrazione glomerulare (GFR).

Variabili terapeutiche: Terapia antimicrobica (durata, dosaggio (carico e mantenimento), presenza di infusione prolungata (solo per carbapenemi))

Variabili microbiologiche: sistema automatizzato utilizzato per l'identificazione degli isolati e il test di sensibilità antimicrobica nel laboratorio locale, profilo di sensibilità degli isolati CRKp, MIC per carbapenemi, colistina, tigeciclina e ceftazidima-avibactam, tipo di carbapenemasi, tipo di sequenza

STUDI MICROBIOLOGICI

I test di identificazione e sensibilità antimicrobica degli isolati di CRKp saranno eseguiti presso i laboratori locali. Le MIC saranno interpretate secondo i criteri EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). I risultati del test di sensibilità alla colistina saranno confermati ei risultati di sensibilità alla ceftazidima-avibactam saranno determinati presso il laboratorio di riferimento mediante microdiluizione del brodo. Presso il laboratorio di riferimento verranno eseguiti studi molecolari per identificare i geni di resistenza ai carbapenemi, i meccanismi di resistenza alla colistina ei tipi di sequenza CRKp. La parentela genetica degli isolati sarà inoltre determinata presso il laboratorio di riferimento.

ANALISI STATISTICA

Pazienti sopravvissuti e non sopravvissuti con batteriemia CRKp saranno confrontati per identificare i predittori di mortalità. Le variabili continue saranno confrontate utilizzando test t o test U di Mann-Whitney. Le variabili categoriali saranno valutate con il χ2 o il test esatto di Fisher. Verranno utilizzati test a due code per determinare la significatività statistica e un valore p <0,05 sarà considerato significativo.

L'effetto del tipo di trattamento (terapie mono vs. combinate, appropriate vs. inappropriate e terapie empiriche e mirate con inizio precoce vs. ritardato) sulla risposta clinica o microbiologica al giorno 7 (e 14 se applicabile) e sulla mortalità al giorno 30 sarà valutata da regressione logistica e modello dei rischi proporzionali di Cox, rispettivamente. Verranno utilizzate come covariate le variabili indipendenti identificate dall'analisi univariata come statisticamente significative o riportate in letteratura come associate all'esito. Verrà inoltre valutata l'interazione tra il tipo di trattamento e i punteggi di gravità/mortalità della malattia e verranno eseguite analisi stratificate in base alla gravità della malattia. Le curve di sopravvivenza saranno ottenute con il metodo Kaplan-Meier e confrontate con il log-rank test.

Il punteggio di propensione a ricevere la terapia di combinazione sarà calcolato utilizzando un modello di regressione logistica. Età, sesso, ospedale, trasferimento da un altro ospedale, anamnesi di ricovero e uso di antibiotici, indice di comorbilità di Charlson, degenza in terapia intensiva, punteggio SOFA, punteggio di batteriemia di Pitt, shock settico, livello di procalcitonina, tipo di acquisizione dell'infezione, fonte di infezione saranno inclusi come indipendenti variabili nel modello.

I casi ColR CRKp saranno confrontati con i controlli colistin-sensitive (ColS) in un'analisi caso-controllo annidata. Saranno valutati i rischi concorrenti di morte per ColR CRKp BSI.

La capacità discriminante dei modelli sarà valutata stimando le aree sotto le curve delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC). La collinearità sarà valutata calcolando i fattori di inflazione della varianza (VIF) per ciascuna variabile dipendente nell'analisi. I criteri di informazione Akaike (AIC) saranno utilizzati per la selezione del modello.