Carbapenem 내성 Klebsiella Pneumonia Bacteremia에 대한 터키 전향적 코호트 연구 (THREAT)

목표

주요 목적

1. CRKp BSI 환자의 사망률에 대한 병용 요법 및 단일 요법의 영향을 비교하기 위해

   2차 목표

2. CRKp BSI 환자의 사망 예측인자를 확인하기 위해
3. CRKp BSI 환자의 사망률에 대한 적절하고 부적절한 경험적 및 표적 요법의 영향을 비교하기 위해
4. ColR CRKp BSI 환자에서 콜리스틴 내성에 대한 위험 인자를 확인합니다.

가설

주요 가설

1. 병용 요법은 30일 사망을 예방하는 데 단일 요법보다 낫습니다.

   i.다음과 같은 경우 하나의 활성 약물과 하나의 비활성 약물의 병용은 하나의 활성 약물을 사용한 단일 요법과 비교하여 사망률이 낮지 않습니다.

   • 비활성 약물이 최소 억제 농도(MIC)가 16mg/L 이상인 카바페넴이거나
   • 비활성 약물은 카바페넴 이외의 다른 항생제 또는
   • 환자는 낮은 사망률 점수에 있습니다

   ii.둘 이상의 활성 약물을 병용하면 하나의 활성 약물을 사용한 단일 요법에 비해 사망률이 낮습니다.

   iii.콜리스틴 내성 CRKp의 경우, 하나의 활성 약물을 사용한 단일 요법은 MIC가 16mg/L 이상인 카바페넴 또는 콜리스틴을 포함한 병용 요법과 비교하여 사망률이 낮습니다.

   2차 가설

2. BSI 발병 시 중증 질환(ICU 입원, 패혈성 쇼크, INCREMENT-CPE(카바페넴분해효소 생산 장내세균) 점수 8-15, 더 높은 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 및 Pitt 균혈증 점수, Charlson Comorbidity Index ≥2, 더 높은 프로칼시토닌 수치) , 분리물의 카바페넴분해효소 유형 및 카바페넴 MIC(카바페넴 MIC ≥16 mg/L인 CRKp 분리물, OXA-48 생성 분리물), 분리물의 서열 유형(ST101 및 ST258), 콜리스틴 내성 지연 소스 제어(>48시간) 요로 이외의 감염원은 사망률의 독립적인 예측 인자입니다.
3. 적절한 경험적 치료, 초기 표적 치료는 독립적인 생존 예측 인자입니다. 콜리스틴 감수성 CRKp의 경우 BSI 발병 24시간 이내에 경험적으로 콜리스틴을 사용하면 사망률이 낮아집니다.
4. 이전 콜리스틴 요법, 이전 CRKp 감염, 이전 집중 치료실(ICU) 체류(지난 3개월), 인덱스 날짜까지의 입원 기간은 콜리스틴 내성과 관련이 있습니다. 치사율과 입원 기간은 콜리스틴 감수성 균주에 비해 콜리스틴 내성 균주에서 더 높습니다.
5. 사망률에 대한 치료 유형의 효과는 질병 중증도에 따라 수정됩니다.

연구 설계

전향적 코호트 연구.

설정 및 학습 기간

터키에서 가장 인구가 많은 4개 도시(이스탄불, 앙카라, 이즈미르, 부르사)의 14개 3차 진료 병원이 연구에 포함되었습니다. 연구 기간은 2018년 6월 25일~2019년 6월 25일 또는 미리 정의된 샘플 크기에 도달할 때까지 더 길어질 예정입니다. 현지 조사관(전염병 의사 및 임상 미생물학자)은 미생물 및 임상 데이터를 수집합니다. 현장 조사관은 CRKp 균혈증 환자를 식별하기 위해 매일 미생물학 실험실 로그를 스크리닝합니다. CRKp 균혈증이 있는 모든 연속 환자는 연구에 포함시키기 위해 평가될 수 있습니다. 포함 기준을 충족하는 환자는 분리물의 콜리스틴 내성 패턴에 따라 전향적 코호트 연구 및/또는 사례-대조군 연구를 위해 선택됩니다. 사이트 조사관은 웹 기반 데이터 입력 시스템을 사용하여 환자의 의료 기록에 액세스하고 관련 정보를 등록합니다. 현장 조사관은 또한 CRKp 분리물을 수집하고 분석을 위해 이송할 때까지 적절한 조건에서 보관합니다. 모든 CRKp 분리물은 분자 분석과 콜리스틴 및 세프타지딤-아비박탐 민감도 테스트를 위해 중앙 미생물학 실험실로 보내질 것입니다.

표본의 크기

CRKp BSI의 예상 사망률은 이전 연구를 기반으로 약 40%입니다. 전력=0.8) (STATA 15.0, cox 비례 위험 모델에 대한 전력 분석) (7). 철회 및 불완전한 데이터를 고려하여 200명의 환자를 모집하는 것을 목표로 했습니다.

연구 기간(2018년 6월 25일~2019년 6월 25일) 내에 예상보다 빠르게 환자를 모집할 수 있었기 때문에 검정력을 0.9로 높이기로 결정했습니다.

후속 조치

대조군 혈액 배양 및 1차 소스 배양에 의해 3일째에 미생물 박멸에 대해 환자를 평가할 것입니다. 3일째에 CRKp가 박멸되지 않으면 필요에 따라 7일과 14일에 연속 배양을 합니다. 환자는 또한 7일 및 14일 SOFA 점수, C-반응성 단백질, 프로칼시토닌 및 백혈구 수준 및 감염의 임상 징후를 사용하여 7일 및 14일에 임상 반응에 대해 평가될 것입니다. 모든 환자는 인덱스 날짜 이후 30일 동안 추적됩니다. 환자가 30일 완료 전에 퇴원하면 결과를 평가하기 위해 30일에 전화로 연락을 받게 됩니다.

정의

CRKp: EUCAST 2018 중단점에 따라 적어도 하나의 카바페넴에 감수성이 없는 K. 폐렴.

콜리스틴 내성(ColR) CRKp: EUCAST 중단점에 따른 콜리스틴 내성 CRKp

CRKp 균혈증: CRKp 양성인 혈액 배양 세트가 적어도 한 세트 존재

CRKp BSI: 전신 염증 반응의 증거와 함께 CRKp에 대해 양성인 혈액 배양 세트가 적어도 하나 존재합니다.

색인 날짜: CRKp 양성 혈액 배양 수집일, 감염 개시일, 0일.

활성 약물: CRKp 분리주에 대해 시험관 내 활성이 있는 항생제(분리주가 감수성이 있거나 중간인 항생제)

비활성 약물: CRKp 분리주에 대해 in vitro 활성이 없는 항생제(분리주가 내성을 갖는 항생제)

경험적 요법: 혈액배양 채취 후 항균제 감수성 검사 결과 이전에 시행하는 치료

표적치료제 : 항생제 감수성 검사 결과를 얻은 후 시작하거나 유지하는 치료

적절한 요법: 지표일로부터 5일 이내에 시작하여 최소 48시간(지시일로부터 2일 이내에 사망한 환자의 경우 24시간) 동안 투여되는 활성 약물을 하나 이상 포함하는 치료 요법

조기 적절한 요법: 지표 날짜로부터 2일 이내에 시작하여 최소 48시간(지시 날짜로부터 2일 이내에 사망한 환자의 경우 24시간) 동안 투여되는 최소 하나의 활성 약물을 포함하는 치료 요법

부적절한 요법: 활성 약물 및/또는 48시간 미만 동안 투여된 치료 및/또는 지표 날짜 5일 이후에 시작된 치료를 포함하지 않는 치료 요법.

단일 요법: 하나의 활성 약물로 치료

병용 요법: 하나 이상의 활성 약물을 사용한 치료

원발성 균혈증: 카테터 관련 균혈증 및 원인 불명의 균혈증

이차성 균혈증: BSI 기간(양성 혈액 배양 3일 전 및 3일 후) 내의 특정 신체 부위에서 동일한 CRKp 성장

다중미생물 균혈증: 다중미생물 에피소드(동일한 환자로부터 2일 이하의 간격을 두고 채취한 샘플에서 서로 다른 미생물의 분리주 2개 이상으로 정의됨)

의심되는 원인: 배양 성장이 아니라 환자의 임상 양상에 따라 주치의가 결정한 균혈증의 원인.

소스 제어: BSI 발병 48시간 이내에 수행되는 중심선 제거, 괴사 조직 제거, 경피적 또는 외과적 배액.

변수

호스트 변수: 연령, 성별, 병동(ICU 또는 비ICU), 병원 유형 및 다른 병원에서 이송된 경우 병동, 기저 질환(Charlson Comorbidity Index), CRKp 획득 위험 요인(이전 감염: 이전 CRKp 양성 배양, 지난 3개월 동안 48시간 이상 입원, 지난 3개월 동안 ICU에 48시간 이상 입원, 지난 달 대수술, 지난 3개월 동안 항생제 사용: 카바페넴, 콜리스틴, 기타, BSI 발병 1주일 이내에 수행된 침습적 절차 (중심 정맥 카테터 삽입, 비위관, 폴리 카테터; 내시경; 내시경 역행 담췌관조영술; 기관지경; 비경구 영양; 기계적 환기), 지표 날짜의 질병 중증도: SOFA 점수, Pitt 균혈증 점수, INCREMENT-CPE 점수, 패혈성 쇼크를 동반한 발현 , 색인 날짜까지의 입원 기간

감염 변수: 감염 획득(지역사회 획득 대 병원 획득), 1차 또는 2차 균혈증, 소스 제어, 프로칼시토닌 및 C 반응성 단백질 및 0일, 7일 및 14일의 백혈구, 크레아티닌 및 사구체 여과율(GFR).

치료 변수: 항균 요법(기간, 용량(부하 및 유지), 장기간 주입 여부(카바페넴의 경우에만))

미생물학적 변수: 지역 실험실에서 분리 식별 및 항균제 감수성 테스트에 사용되는 자동화 시스템, CRKp 분리주의 감수성 프로파일, 카바페넴, 콜리스틴, 티게사이클린 및 세프타지딤-아비박탐에 대한 MIC, 카바페넴분해효소 유형, 서열 유형

미생물학 연구

CRKp 분리주 확인 및 항균제 감수성 검사는 지역 실험실에서 수행됩니다. MIC는 EUCAST(항미생물 감수성 시험에 관한 유럽 위원회) 기준에 따라 해석됩니다. 콜리스틴 감수성 시험 결과가 확인되고 ceftazidime-avibactam 감수성 결과가 국물 미세 희석에 의해 참조 실험실에서 결정됩니다. 카바페넴 내성 유전자, 콜리스틴 내성 메커니즘 및 CRKp 서열 유형을 확인하기 위한 분자 연구는 참조 실험실에서 수행됩니다. 분리주의 유전적 관련성도 참조 실험실에서 결정됩니다.

통계 분석

CRKp 균혈증이 있는 생존자 및 비생존자 환자를 비교하여 사망 예측인자를 식별합니다. 연속 변수는 t-테스트 또는 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 비교됩니다. 범주형 변수는 χ2 또는 Fisher의 정확 검정으로 평가됩니다. 양측 테스트는 통계적 유의성을 결정하는 데 사용되며 < 0.05의 p 값은 유의한 것으로 간주됩니다.

치료 유형(단일 요법 대 병용 요법, 적절한 대 부적합 및 초기 대 늦은 시작 경험적 및 표적 요법)이 7일(해당되는 경우 14일) 임상적 또는 미생물학적 반응과 30일째 사망률에 미치는 영향을 다음과 같이 평가합니다. 로지스틱 회귀 및 cox 비례 위험 모델. 단변량 분석에서 통계적으로 유의한 것으로 확인되거나 결과와 관련이 있는 것으로 문헌에 보고된 독립 변수가 공변량으로 사용됩니다. 치료 유형과 질병 중증도/사망률 점수 사이의 상호작용도 평가할 것이며 질병 중증도에 따른 층화 분석을 수행할 것입니다. Kaplan-Meier 방법으로 생존 곡선을 구하고 로그 순위 테스트를 사용하여 비교합니다.

병용 요법을 받기 위한 성향 점수는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 계산됩니다. 나이, 성별, 병원, 전원, 입원 및 항생제 사용력, Charlson comorbidity index, ICU 재원, SOFA 점수, Pitt 균혈증 점수, 패혈성 쇼크, 프로칼시토닌 수치, 감염 획득 유형, 감염원을 독립적으로 포함 모델의 변수.

ColR CRKp 사례는 내포된 사례-대조군 분석에서 콜리스틴 민감성(ColS) 대조군과 비교됩니다. ColR CRKp BSI에 대한 경쟁적 사망 위험이 평가될 것입니다.

모델의 식별 능력은 수신기 작동 특성(ROC) 곡선 아래 영역을 추정하여 평가됩니다. 공선성은 분석의 각 종속 변수에 대한 분산 인플레이션 계수(VIF)를 계산하여 평가됩니다. Akaike 정보 기준(AIC)이 모델 선택에 사용됩니다.