Türkische prospektive Kohortenstudie zur Carbapenem-resistenten Klebsiella-Pneumonie-Bakterämie (THREAT)

ZIELE

HAUPTZIEL

1. Vergleich der Auswirkung von Kombinationstherapie und Monotherapie auf die Sterblichkeit bei Patienten mit CRKp BSI

   SEKUNDÄRE ZIELE

2. Identifizieren von Prädiktoren für die Mortalität von Patienten mit CRKp BSI
3. Vergleich der Auswirkungen angemessener und unangemessener empirischer und zielgerichteter Therapien auf die Sterblichkeit bei Patienten mit CRKp BSI
4. Identifizierung der Risikofaktoren für eine Colistin-Resistenz bei Patienten mit ColR CRKp BSI.

HYPOTHESEN

HAUPTHYPOTHESE

1. Eine Kombinationstherapie ist besser als eine Monotherapie, um eine 30-Tage-Sterblichkeit zu verhindern.

   i. Die Kombination eines Wirkstoffs mit einem inaktiven Wirkstoff ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem Wirkstoff nicht mit einer geringeren Sterblichkeitswahrscheinlichkeit verbunden, wenn:

   • das inaktive Arzneimittel ist Carbapenem mit einer minimalen Hemmkonzentration (MHK) von ≥ 16 mg/l oder
   • das inaktive Medikament ist ein anderes Antibiotikum als Carbapenem oder
   • der Patient hat einen niedrigen Sterblichkeitswert

   ii. Die Kombination von zwei oder mehr Wirkstoffen ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem Wirkstoff mit einer geringeren Mortalitätswahrscheinlichkeit verbunden.

   iii. Bei Colistin-resistentem CRKp ist die Monotherapie mit einem Wirkstoff im Vergleich zu Kombinationstherapien mit Carbapenem mit einer MHK von ≥ 16 mg/l oder Colistin mit einer geringeren Mortalitätswahrscheinlichkeit verbunden.

   SEKUNDÄRE HYPOTHESEN

2. Schwere Erkrankung bei Beginn des BSI (Einweisung auf die Intensivstation, septischer Schock, INCREMENT-CPE (Carbapenemase-produzierende Enterobacteriaceae) Score 8-15, höhere Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) und Pitt Bakteriämie Scores, Charlson Comorbidity Index ≥2, höhere Procalcitoninspiegel) , Carbapenemase-Typ und Carbapenem-MHK des Isolats (CRKp-Isolate mit einer Carbapenem-MHK ≥16 mg/l, OXA-48-produzierende Isolate), Sequenztyp des Isolats (ST101 und ST258), Colistin-Resistenz verzögerte Quellenkontrolle (>48 Stunden) und andere Infektionsquellen als die Harnwege sind unabhängige Prädiktoren für die Mortalität.
3. Eine angemessene empirische Therapie und eine frühzeitige zielgerichtete Therapie sind unabhängige Prädiktoren für das Überleben. Bei Colistin-empfindlichem CRKp ist die empirische Anwendung von Colistin innerhalb von 24 Stunden nach BSI-Beginn mit einer geringeren Mortalitätswahrscheinlichkeit verbunden.
4. Frühere Colistin-Therapie, frühere CRKp-Infektion, früherer Aufenthalt auf der Intensivstation (ICU) (letzte drei Monate), Dauer des Krankenhausaufenthalts bis zum Indexdatum sind mit Colistin-Resistenz verbunden. Sterblichkeitsraten und Krankenhausaufenthaltsdauer sind bei Colistin-resistenten Stämmen höher als bei Colistin-empfindlichen Stämmen.
5. Die Wirkung der Art der Behandlung auf die Sterblichkeit wird durch die Schwere der Erkrankung modifiziert.

STUDIENDESIGN

Prospektive Kohortenstudie.

Einstellung und Studienzeit

In die Studie wurden 14 Krankenhäuser der Tertiärversorgung aus den vier bevölkerungsreichsten Städten der Türkei (Istanbul, Ankara, Izmir, Bursa) einbezogen. Der Studienzeitraum soll vom 25. Juni 2018 bis zum 25. Juni 2019 oder länger dauern, bis die vordefinierte Stichprobengröße erreicht ist. Lokale Forscher (Ärzte für Infektionskrankheiten und klinische Mikrobiologen) sammeln mikrobiologische und klinische Daten. Ermittler vor Ort prüfen täglich die mikrobiologischen Laborprotokolle, um Patienten mit CRKp-Bakteriämie zu identifizieren. Alle konsekutiven Patienten mit CRKp-Bakteriämie können für die Aufnahme in die Studie bewertet werden. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden je nach Colistin-Resistenzmuster des Isolats für die prospektive Kohortenstudie und/oder Fall-Kontroll-Studie ausgewählt. Die Ermittler vor Ort werden auf die Krankenakten der Patienten zugreifen und relevante Informationen mithilfe eines webbasierten Dateneingabesystems registrieren. Standortermittler werden auch CRKp-Isolate sammeln und sie bis zum Zeitpunkt der Übertragung zur Analyse unter geeigneten Bedingungen aufbewahren. Alle CRKp-Isolate werden an das zentrale mikrobiologische Labor zur Molekularanalyse und Colistin- und Ceftazidim-Avibactam-Empfindlichkeitstests geschickt.

Stichprobengröße

Die erwartete Sterblichkeitsrate für CRKp BSI beträgt ungefähr 40 %, basierend auf früheren Studien (7, 12). Um eine 17 %ige Abnahme der Sterblichkeitsrate bei der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie festzustellen, berechneten wir eine Gesamtstichprobengröße von 178 (α = 0,05, Leistung=0,8) (STATA 15.0, Power-Analyse für das Cox-Proportional-Hazards-Modell) (7). Unter Berücksichtigung von Abmeldungen und unvollständigen Daten wollten wir 200 Patienten rekrutieren.

Da wir innerhalb unseres Studienzeitraums (25. Juni 2018 bis 25. Juni 2019) Patienten schneller als erwartet rekrutieren konnten, haben wir uns entschieden, unsere Power auf 0,9 zu erhöhen.

Nachverfolgen

Die Patienten werden am Tag 3 anhand von Kontrollblutkulturen und Primärquellenkulturen auf mikrobiologische Eradikation untersucht. Wenn CRKp an Tag 3 nicht ausgerottet ist, werden nach Bedarf an Tag 7 und 14 aufeinanderfolgende Kulturen entnommen. Die Patienten werden außerdem am 7. und 14. Tag auf das klinische Ansprechen untersucht, wobei die SOFA-Scores am 7. und 14. Tag, die C-reaktiven Protein-, Procalcitonin- und Leukozytenspiegel und die klinischen Anzeichen einer Infektion verwendet werden. Alle Patienten werden 30 Tage nach dem Indexdatum nachbeobachtet. Wenn der Patient vor Ablauf der 30 Tage entlassen wird, wird er/sie am 30. Tag telefonisch kontaktiert, um das Ergebnis zu beurteilen.

DEFINITIONEN

CRKp: K. pneumoniae nicht empfindlich gegenüber mindestens einem Carbapenem gemäß EUCAST 2018 Breakpoints.

Colistin-resistentes (ColR) CRKp: CRKp-resistent gegen Colistin gemäß den EUCAST-Breakpoints

CRKp-Bakteriämie: Vorhandensein von mindestens einem Satz CRKp-positiver Blutkulturen

CRKp BSI: Vorhandensein von mindestens einem Satz CRKp-positiver Blutkulturen mit Hinweis auf eine systemische Entzündungsreaktion.

Indexdatum: Der Tag der Entnahme der CRKp-positiven Blutkultur, Infektionsbeginn, Tag 0.

Wirkstoff: Antibiotikum mit In-vitro-Aktivität gegen das CRKp-Isolat (Antibiotikum, für das das Isolat empfindlich oder intermediär ist)

Inaktives Arzneimittel: Antibiotikum ohne In-vitro-Aktivität gegen das CRKp-Isolat (Antibiotikum, gegen das das Isolat resistent ist)

Empirische Therapie: Behandlung nach der Blutkulturentnahme und vor den Ergebnissen des antimikrobiellen Empfindlichkeitstests

Gezielte Therapie: Die Behandlung wird eingeleitet oder fortgesetzt, nachdem die Ergebnisse eines Empfindlichkeitstests für antimikrobielle Mittel erhalten wurden

Angemessene Therapie: Behandlungsschema, das mindestens ein aktives Arzneimittel umfasst, das innerhalb von 5 Tagen nach dem Indexdatum begonnen und für mindestens 48 Stunden verabreicht wird (24 Stunden für Patienten, die innerhalb von 2 Tagen nach dem Indexdatum verstorben sind)

Frühe angemessene Therapie: Behandlungsschema, das mindestens ein aktives Arzneimittel umfasst, das innerhalb von 2 Tagen nach dem Indexdatum begonnen und für mindestens 48 Stunden verabreicht wird (24 Stunden bei Patienten, die innerhalb von 2 Tagen nach dem Indexdatum verstorben sind)

Unangemessene Therapie: Behandlungsschema, das keine Wirkstoffe enthält und/oder eine Behandlung, die weniger als 48 h dauert, und/oder eine Behandlung, die nach 5 Tagen nach dem Indexdatum begonnen wurde.

Monotherapie: Behandlung mit einem Wirkstoff

Kombinationstherapie: Behandlung mit mehr als einem Wirkstoff

Primäre Bakteriämie: Katheterbedingte Bakteriämie und Bakteriämie unbekannter Herkunft

Sekundäre Bakteriämie: Identisches CRKp-Wachstum an einer bestimmten Körperstelle innerhalb des BSI-Fensterzeitraums (3 Tage vor und 3 Tage nach positiver Blutkultur)

Polymikrobielle Bakteriämie: Polymikrobielle Episoden (definiert als ≥2 Isolate verschiedener Mikroorganismen in Proben, die im Abstand von ≤2 Tagen von demselben Patienten genommen wurden

Verdächtige Quelle: Die Quelle der Bakteriämie, die vom behandelnden Arzt gemäß dem klinischen Erscheinungsbild des Patienten und nicht anhand des Kulturwachstums bestimmt wird.

Quellenkontrolle: Entfernung der zentralen Linie, Debridement, perkutane oder chirurgische Drainage, die innerhalb von 48 Stunden nach BSI-Beginn durchgeführt werden.

VARIABLEN

Host-Variablen: Alter, Geschlecht, Station (Intensivstation oder nicht-Intensivstation), Krankenhaustyp und Station bei Verlegung aus einem anderen Krankenhaus, Grunderkrankungen (Charlson Comorbidity Index), Risikofaktoren für den Erwerb von CRKp (vorherige Infektion: vorherige positive Kultur mit CRKp, Krankenhausaufenthalt von > 48 Stunden in den letzten drei Monaten, Aufenthalt auf der Intensivstation von > 48 Stunden in den letzten drei Monaten, größere Operation im Vormonat, Verwendung von Antibiotika in den letzten drei Monaten: Carbapenem, Colistin, andere, invasive Eingriffe, die innerhalb einer Woche nach BSI-Beginn durchgeführt wurden (Anlage zentralvenöser Katheter, Magensonden, Foleykatheter; Endoskopie; endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie; Bronchoskopie; parenterale Ernährung; mechanische Beatmung), Schweregrad der Erkrankung am Indexdatum: SOFA-Score, Pitt-Bakteriämie-Score, INCREMENT-CPE-Score, Präsentation mit septischem Schock , Dauer des Krankenhausaufenthalts bis zum Indexdatum

Infektionsvariablen: Infektionserwerb (ambulant erworben vs. im Krankenhaus erworben), primäre oder sekundäre Bakteriämie, Quellenkontrolle, Procalcitonin & C-reaktives Protein & Leukozyten an Tag 0, 7 und 14, Kreatinin und glomeruläre Filtrationsrate (GFR).

Behandlungsvariablen: Antimikrobielle Therapie (Dauer, Dosierung (Beladung und Erhaltung), Vorhandensein einer verlängerten Infusion (nur für Carbapeneme))

Mikrobiologische Variablen: Automatisiertes System zur Identifizierung von Isolaten und antimikrobiellen Empfindlichkeitstests im lokalen Labor, Empfindlichkeitsprofil der CRKp-Isolate, MHK für Carbapenem, Colistin, Tigecyclin und Ceftazidim-Avibactam, Carbapenemase-Typ, Sequenztyp

MIKROBIOLOGISCHE STUDIEN

Identifizierung und antimikrobielle Empfindlichkeitstests von CRKp-Isolaten werden in lokalen Labors durchgeführt. MICs werden gemäß den EUCAST-Kriterien (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) interpretiert. Die Ergebnisse der Colistin-Empfindlichkeitstests werden bestätigt und die Ceftazidim-Avibactam-Empfindlichkeitsergebnisse werden im Referenzlabor durch Mikroverdünnung mit Bouillon bestimmt. Molekulare Studien zur Identifizierung von Carbapenem-Resistenzgenen, Colistin-Resistenzmechanismen und CRKp-Sequenztypen werden im Referenzlabor durchgeführt. Die genetische Verwandtschaft der Isolate wird auch im Referenzlabor bestimmt.

STATISTISCHE ANALYSE

Überlebende und nicht überlebende Patienten mit CRKp-Bakteriämie werden verglichen, um Prädiktoren für die Mortalität zu identifizieren. Kontinuierliche Variablen werden mit t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Kategoriale Variablen werden mit dem χ2- oder Fisher-Exakt-Test ausgewertet. Zweiseitige Tests werden verwendet, um die statistische Signifikanz zu bestimmen, und ein p-Wert von < 0,05 wird als signifikant betrachtet.

Die Wirkung des Behandlungstyps (Mono- vs. Kombinationstherapien, angemessene vs. unangemessene und früher vs. spät beginnende empirische und zielgerichtete Therapien) auf das klinische oder mikrobiologische Ansprechen an Tag 7 (und 14, falls zutreffend) und auf die Mortalität an Tag 30 wird bewertet durch logistische Regression bzw. Cox-Proportional-Hazards-Modell. Als Kovariaten werden unabhängige Variablen verwendet, die entweder aus der univariaten Analyse als statistisch signifikant identifiziert oder in der Literatur als mit dem Ergebnis assoziiert angegeben wurden. Die Wechselwirkung zwischen Behandlungsart und Schweregrad der Erkrankung/Mortalitäts-Scores wird ebenfalls bewertet und stratifizierte Analysen nach Schweregrad der Erkrankung werden durchgeführt. Überlebenskurven werden durch das Kaplan-Meier-Verfahren erhalten und unter Verwendung eines Log-Rank-Tests verglichen.

Der Neigungs-Score für den Erhalt einer Kombinationstherapie wird unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells berechnet. Alter, Geschlecht, Krankenhaus, Verlegung aus einem anderen Krankenhaus, Krankenhausaufenthalt in der Vorgeschichte und Antibiotika-Einsatz, Charlson-Komorbiditätsindex, Aufenthalt auf der Intensivstation, SOFA-Score, Pitt-Bakteriämie-Score, septischer Schock, Procalcitoninspiegel, Art des Infektionserwerbs, Infektionsquelle werden als unabhängig berücksichtigt Variablen im Modell.

ColR-CRKp-Fälle werden in einer verschachtelten Fall-Kontroll-Analyse mit Colistin-sensitiven (ColS) Kontrollen verglichen. Konkurrierende Todesrisiken für ColR CRKp BSI werden bewertet.

Die Unterscheidungsfähigkeit der Modelle wird durch Schätzen von Bereichen unter den Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurven bewertet. Die Kollinearität wird durch die Berechnung von Varianzinflationsfaktoren (VIFs) für jede abhängige Variable in der Analyse bewertet. Akaike-Informationskriterien (AIC) werden für die Modellauswahl verwendet.