Tureckie prospektywne badanie kohortowe na temat opornej na karbapenemy bakterii Klebsiella Pneumonia Bacteremia (THREAT)

CELE

GŁOWNY CEL

1. Porównanie wpływu terapii skojarzonej i monoterapii na śmiertelność pacjentów z CRKp BSI

   CELE DODATKOWE

2. Identyfikacja predyktorów śmiertelności u pacjentów z CRKp BSI
3. Porównanie wpływu odpowiednich i niewłaściwych terapii empirycznych i celowanych na śmiertelność pacjentów z CRKp BSI
4. Identyfikacja czynników ryzyka oporności na kolistynę wśród pacjentów z ColR CRKp BSI.

HIPOTEZY

GŁÓWNA HIPOTEZA

1. Terapia skojarzona jest lepsza niż monoterapia, aby zapobiec 30-dniowej śmiertelności.

   i. Skojarzenie jednego leku aktywnego z jednym lekiem nieaktywnym nie wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem zgonu w porównaniu z monoterapią jednym lekiem aktywnym, jeśli:

   • lekiem nieaktywnym jest karbapenem o minimalnym stężeniu hamującym (MIC) ≥16 mg/l lub
   • lekiem nieaktywnym jest jakikolwiek inny antybiotyk inny niż karbapenem lub
   • pacjent ma niską śmiertelność

   ii. Połączenie dwóch lub więcej aktywnych leków wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem zgonu w porównaniu z monoterapią jednym aktywnym lekiem.

   iii. W przypadku CRKp opornej na kolistynę monoterapia jednym lekiem aktywnym wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem zgonu w porównaniu z terapiami skojarzonymi obejmującymi karbapenem z MIC ≥16 mg/l lub kolistynę.

   HIPOTEZY DRUGIE

2. Ciężka choroba na początku BSI (przyjęcie na OIOM, wstrząs septyczny, wynik INCREMENT-CPE (Enterobacteriaceae wytwarzający karbapenemazy) 8-15, wyższy wynik w ocenie SOFA i bakteriemii Pitta, wskaźnik Charlson Comorbidity Index ≥2, wyższe poziomy prokalcytoniny) , typ karbapenemazy i MIC karbapenemu izolatu (izolaty CRKp z MIC karbapenemu ≥16 mg/l, izolaty wytwarzające OXA-48), typ sekwencji izolatu (ST101 i ST258), oporność na kolistynę z opóźnioną kontrolą źródła (>48 godzin) a źródła infekcji inne niż drogi moczowe są niezależnymi predyktorami śmiertelności.
3. Odpowiednia terapia empiryczna, wczesna terapia celowana, są niezależnymi predyktorami przeżycia. W przypadku CRKp wrażliwych na kolistynę empiryczne zastosowanie kolistyny ​​w ciągu 24 godzin od wystąpienia BSI wiąże się z mniejszym prawdopodobieństwem zgonu.
4. Wcześniejsza terapia kolistyną, poprzednia infekcja CRKp, poprzedni pobyt na oddziale intensywnej terapii (OIOM) (ostatnie trzy miesiące), długość pobytu w szpitalu do daty indeksu są związane z opornością na kolistynę. Wskaźniki śmiertelności i długość pobytu w szpitalu są wyższe wśród szczepów opornych na kolistynę w porównaniu ze szczepami wrażliwymi na kolistynę.
5. Wpływ rodzaju leczenia na śmiertelność jest modyfikowany przez ciężkość choroby.

PROJEKT BADANIA

Prospektywne badanie kohortowe.

Ustawienie i okres studiów

Badanie obejmuje czternaście szpitali trzeciego stopnia opieki z czterech najbardziej zaludnionych miast w Turcji (Stambuł, Ankara, Izmir, Bursa). Okres badania zaplanowano na okres od 25 czerwca 2018 r. do 25 czerwca 2019 r. lub dłużej, do momentu osiągnięcia określonej liczebności próby. Lokalni badacze (lekarze chorób zakaźnych i mikrobiolodzy kliniczni) będą gromadzić dane mikrobiologiczne i kliniczne. Badacze na miejscu będą codziennie przeglądać dzienniki laboratorium mikrobiologicznego, aby zidentyfikować pacjentów z bakteriemią CRKp. Wszyscy kolejni pacjenci z bakteriemią CRKp będą kwalifikować się do oceny pod kątem włączenia do badania. Pacjenci spełniający kryteria włączenia zostaną wybrani do prospektywnego badania kohortowego i/lub badania kliniczno-kontrolnego w zależności od wzorca oporności izolatu na kolistynę. Badacze na miejscu będą uzyskiwać dostęp do dokumentacji medycznej pacjentów i rejestrować istotne informacje za pomocą internetowego systemu wprowadzania danych. Badacze na miejscu będą również zbierać izolaty CRKp i przechowywać je w odpowiednich warunkach do czasu przekazania do analizy. Wszystkie izolaty CRKp zostaną przesłane do centralnego laboratorium mikrobiologicznego w celu przeprowadzenia analizy molekularnej oraz oznaczenia wrażliwości na kolistynę i ceftazydym-awibaktam.

Wielkość próbki

Oczekiwana śmiertelność dla CRKp BSI wynosi około 40% w oparciu o wcześniejsze badania (7, 12). moc=0,8) (STATA 15.0, analiza mocy dla modelu proporcjonalnego hazardu Coxa) (7). Biorąc pod uwagę wycofania i niepełne dane, naszym celem było zrekrutowanie 200 pacjentów.

Biorąc pod uwagę, że byliśmy w stanie rekrutować pacjentów szybciej niż oczekiwaliśmy w naszym okresie badania (25 czerwca 2018 r. – 25 czerwca 2019 r.), zdecydowaliśmy się zwiększyć naszą moc do 0,9.

Podejmować właściwe kroki

Pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem eradykacji mikrobiologicznej w dniu 3 za pomocą kontrolnych posiewów krwi i pierwotnych kultur źródłowych. Jeśli CRKp nie zostanie wyeliminowane w dniu 3, kolejne hodowle zostaną pobrane w dniu 7 i 14, zgodnie z wymaganiami. Pacjenci będą również oceniani pod kątem odpowiedzi klinicznej w dniu 7 i 14 przy użyciu wyników SOFA w dniu 7 i 14, poziomu białka C-reaktywnego, prokalcytoniny i leukocytów oraz klinicznych objawów zakażenia. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez 30 dni od daty indeksu. Jeśli pacjent zostanie wypisany przed upływem 30 dni, skontaktuje się z nim telefonicznie w dniu 30 w celu oceny wyniku.

DEFINICJE

CRKp: K. zapalenie płuc niewrażliwe na co najmniej jeden karbapenem zgodnie z wartościami granicznymi EUCAST 2018.

CRKp oporny na kolistynę (ColR): CRKp oporny na kolistynę zgodnie z wartościami granicznymi EUCAST

Bakteriemia CRKp: Obecność co najmniej jednego zestawu posiewu krwi z dodatnim wynikiem na obecność CRKp

CRKp BSI: Obecność co najmniej jednego zestawu posiewów krwi z dodatnim wynikiem CRKp z dowodami ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej.

Data indeksu: dzień pobrania posiewu krwi z dodatnim wynikiem CRKp, początek zakażenia, dzień 0.

Lek aktywny: Antybiotyk działający in vitro na izolat CRKp (antybiotyk, na który izolat jest wrażliwy lub średnio wrażliwy)

Lek nieaktywny: Antybiotyk nie wykazujący działania in vitro na izolat CRKp (antybiotyk, na który izolat jest oporny)

Terapia empiryczna: Leczenie stosowane po pobraniu krwi na posiew i przed uzyskaniem wyników testu wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe

Terapia celowana: Leczenie rozpoczęte lub kontynuowane po uzyskaniu wyników testu wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe

Właściwa terapia: Schemat leczenia obejmujący co najmniej jeden aktywny lek rozpoczęty w ciągu 5 dni od daty indeksacji i podawany przez co najmniej 48 godzin (24 godziny dla pacjentów, którzy zmarli w ciągu 2 dni od daty indeksu)

Wczesna właściwa terapia: schemat leczenia obejmujący co najmniej jeden aktywny lek rozpoczęty w ciągu 2 dni od daty indeksu i podawany przez co najmniej 48 godzin (24 godziny dla pacjentów, którzy zmarli w ciągu 2 dni od daty indeksu)

Niewłaściwa terapia: Schemat leczenia, który nie obejmuje żadnych aktywnych leków i/lub leczenie prowadzone krócej niż 48 h i/lub leczenie rozpoczęte po 5 dniach od daty indeksu.

Monoterapia: Leczenie jednym aktywnym lekiem

Terapia skojarzona: Leczenie więcej niż jednym aktywnym lekiem

Bakteriemia pierwotna: bakteriemia związana z cewnikiem i bakteriemia nieznanego źródła

Wtórna bakteriemia: Identyczny wzrost CRKp z określonego miejsca ciała w okresie okienka BSI (3 dni przed i 3 dni po pozytywnym posiewie krwi)

Bakteriemia wielodrobnoustrojowa: epizody wielodrobnoustrojowe (zdefiniowane jako ≥2 izolaty różnych mikroorganizmów w próbkach pobranych w odstępie ≤2 dni od tego samego pacjenta

Podejrzane źródło: Źródło bakteriemii określa lekarz prowadzący na podstawie obrazu klinicznego pacjenta, a nie na podstawie wzrostu posiewu.

Kontrola źródła: usunięcie wkłucia centralnego, oczyszczenie rany, drenaż przezskórny lub chirurgiczny, które są wykonywane w ciągu 48 godzin od wystąpienia BSI.

ZMIENNE

Zmienne gospodarza: Wiek, płeć, oddział (OIT lub nie OIOM), typ szpitala i oddział, jeśli został przeniesiony z innego szpitala, choroby podstawowe (wskaźnik chorób współistniejących Charlsona), czynniki ryzyka nabycia CRKp (poprzednia infekcja: wcześniejsza dodatnia hodowla z CRKp, pobyt w szpitalu >48 godzin w ciągu ostatnich 3 miesięcy, pobyt na OIOM >48 godzin w ciągu ostatnich 3 miesięcy, duża operacja w poprzednim miesiącu, stosowanie antybiotyków w ciągu ostatnich 3 miesięcy: karbapenem, kolistyna, inne, inwazyjne zabiegi wykonane w ciągu tygodnia od wystąpienia BSI (wprowadzenie cewników do żyły centralnej, sondy nosowo-żołądkowej, cewników Foleya; endoskopia; endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna; bronchoskopia; żywienie pozajelitowe; wentylacja mechaniczna), nasilenie choroby w dniu indeksowania: punktacja SOFA, punktacja bakteriemii Pitta, punktacja INCREMENT-CPE, prezentacja ze wstrząsem septycznym , długość pobytu w szpitalu do dnia indeksacji

Zmienne zakażenia: nabycie zakażenia (pozaszpitalne vs. szpitalne), bakteriemia pierwotna lub wtórna, kontrola źródła, prokalcytonina i białko C-reaktywne i leukocyty w dniu 0, 7 i 14, kreatynina i wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR).

Zmienne leczenia: Terapia przeciwdrobnoustrojowa (czas trwania, dawkowanie (ładowanie i podtrzymywanie), obecność przedłużonego wlewu (tylko dla karbapenemów))

Zmienne mikrobiologiczne: Zautomatyzowany system używany do identyfikacji izolatów i oznaczania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe w lokalnym laboratorium, profil wrażliwości izolatów CRKp, wartości MIC dla karbapenemu, kolistyny, tygecykliny i ceftazydymu-awibaktamu, typ karbapenemazy, typ sekwencji

BADANIA MIKROBIOLOGICZNE

Identyfikacja i badanie wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe izolatów CRKp zostaną przeprowadzone w lokalnych laboratoriach. Wartości MIC będą interpretowane zgodnie z kryteriami EUCAST (Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów). Wyniki testu wrażliwości na kolistynę zostaną potwierdzone, a wyniki testu wrażliwości na ceftazydym-awibaktam zostaną określone w laboratorium referencyjnym za pomocą mikrorozcieńczeń bulionu. W laboratorium referencyjnym przeprowadzone zostaną badania molekularne mające na celu identyfikację genów oporności na karbapenemy, mechanizmów oporności na kolistynę oraz typów sekwencji CRKp. Genetyczne pokrewieństwo izolatów zostanie również określone w laboratorium referencyjnym.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Pacjenci, którzy przeżyli i nie przeżyli z bakteriemią CRKp, zostaną porównani w celu zidentyfikowania predyktorów śmiertelności. Zmienne ciągłe zostaną porównane za pomocą testów t lub testów U Manna-Whitneya. Zmienne kategoryczne będą oceniane za pomocą testu χ2 lub dokładnego testu Fishera. Do określenia istotności statystycznej zostaną wykorzystane testy dwustronne, a wartość p < 0,05 zostanie uznana za istotną.

Wpływ rodzaju leczenia (terapia mono vs. terapia skojarzona, właściwa vs. niewłaściwa i wczesna vs. późna terapia empiryczna i celowana) na odpowiedź kliniczną lub mikrobiologiczną w dniu 7 (i 14, jeśli dotyczy) oraz na śmiertelność w dniu 30 zostanie oceniony przez odpowiednio model regresji logistycznej i proporcjonalnego hazardu Coxa. Zmienne niezależne, które zostały zidentyfikowane na podstawie analizy jednoczynnikowej jako statystycznie istotne lub opisane w literaturze jako powiązane z wynikiem, zostaną użyte jako zmienne towarzyszące. Oceniona zostanie również interakcja między rodzajem leczenia a ciężkością choroby/śmiertelnością i przeprowadzone zostaną analizy warstwowe według ciężkości choroby. Krzywe przeżycia zostaną uzyskane metodą Kaplana-Meiera i porównane za pomocą testu log-rank.

Wynik skłonności do otrzymywania terapii skojarzonej zostanie obliczony przy użyciu modelu regresji logistycznej. Wiek, płeć, szpital, przeniesienie z innego szpitala, historia hospitalizacji i stosowania antybiotyków, wskaźnik współwystępowania Charlsona, pobyt na OIOM, wynik SOFA, wynik bakteriemii Pitta, wstrząs septyczny, poziom prokalcytoniny, typ zakażenia, źródło zakażenia zostaną uwzględnione jako niezależne zmienne w modelu.

Przypadki ColR CRKp zostaną porównane z kontrolami wrażliwymi na kolistynę (ColS) w zagnieżdżonej analizie przypadków-kontroli. Ocenione zostanie ryzyko zgonu dla ColR CRKp BSI.

Zdolność dyskryminacyjna modeli zostanie oceniona poprzez oszacowanie obszarów pod krzywymi ROC odbiornika. Współliniowość zostanie oceniona poprzez obliczenie współczynników inflacji wariancji (VIF) dla każdej zmiennej zależnej w analizie. Do wyboru modelu zostaną wykorzystane kryteria informacyjne Akaike (AIC).