Tyrkisk prospektiv kohorteundersøgelse om carbapenem-resistent Klebsiella Pneumonia-bakteriæmi (THREAT)

MÅL

HOVEDFORMÅL

1. At sammenligne virkningen af ​​kombinationsterapi og monoterapi på dødeligheden for patienter med CRKp BSI

   SEKUNDÆRE MÅL

2. At identificere prædiktorer for dødelighed for patienter med CRKp BSI
3. At sammenligne virkningen af ​​passende og uhensigtsmæssige empiriske og målrettede terapier på dødeligheden for patienter med CRKp BSI
4. At identificere risikofaktorerne for colistinresistens blandt patienter med ColR CRKp BSI.

HYPOTESER

HOVEDHYPOTESE

1. Kombinationsterapi er bedre end monoterapi for at forhindre 30-dages dødelighed.

   i. Kombination af et aktivt lægemiddel med et inaktivt lægemiddel er ikke forbundet med lavere sandsynlighed for dødelighed sammenlignet med monoterapi med ét aktivt lægemiddel, hvis:

   • det inaktive lægemiddel er carbapenem med en minimal hæmmende koncentration (MIC) på ≥16 mg/L eller
   • det inaktive lægemiddel er et hvilket som helst andet antibiotikum end carbapenem eller
   • patienten har lav dødelighedsscore

   ii. Kombination af to eller flere aktive lægemidler er forbundet med lavere sandsynlighed for dødelighed sammenlignet med monoterapi med ét aktivt lægemiddel.

   iii.For colistinresistent CRKp er monoterapi med ét aktivt lægemiddel forbundet med lavere sandsynlighed for dødelighed sammenlignet med kombinationsbehandlinger, herunder carbapenem med en MIC på ≥16 mg/L eller colistin.

   SEKUNDÆRE HYPOTESER

2. Alvorlig sygdom ved BSI-debut (indlæggelse på intensivafdeling, septisk shock, INCREMENT-CPE (carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae) score 8-15, højere sekventiel organsvigt vurdering (SOFA) og Pitt bakteriæmi score, Charlson Comorbidity Index ≥2, højere procalcitonin niveauer) , carbapenemase-type og carbapenem-MIC af isolatet (CRKp-isolater med en carbapenem-MIC ≥16 mg/L, OXA-48-producerende isolater), sekvenstype af isolatet (ST101 og ST258), colistinresistens forsinket kildekontrol (>48 timer) og andre infektionskilder end urinveje er uafhængige forudsigere for dødelighed.
3. Passende empirisk terapi, tidlig målrettet terapi, er uafhængige forudsigere for overlevelse. For colistin-følsomme CRKp er empirisk brug af colistin inden for 24 timer efter BSI-debut forbundet med lavere sandsynlighed for dødelighed.
4. Tidligere colistinbehandling, tidligere CRKp-infektion, tidligere intensivafdeling (ICU) ophold (sidste tre måneder), længde af hospitalsophold indtil indeksdato er forbundet med colistinresistens. Dødeligheden og længden af ​​hospitalsophold er højere blandt colistin-resistente stammer sammenlignet med colistin-følsomme stammer.
5. Effekten af ​​behandlingstype på dødeligheden modificeres af sygdommens sværhedsgrad.

STUDERE DESIGN

Prospektiv kohorteundersøgelse.

Indretning og studieperiode

Fjorten tertiære hospitaler fra de fire mest folkerige byer i Tyrkiet (Istanbul, Ankara, Izmir, Bursa) er inkluderet i undersøgelsen. Undersøgelsesperioden er planlagt til at være 25. juni 2018- 25. juni 2019 eller længere, indtil den foruddefinerede stikprøvestørrelse er nået. Lokale efterforskere (infektionssygdomslæger og kliniske mikrobiologer) vil indsamle mikrobiologiske og kliniske data. Stedets efterforskere vil screene de mikrobiologiske laboratoriejournaler dagligt for at identificere patienter med CRKp-bakteriæmi. Alle på hinanden følgende patienter med CRKp-bakteriæmi vil være berettiget til at blive evalueret til inklusion i undersøgelsen. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne, vil blive udvalgt til det prospektive kohortestudie og/eller case-kontrolstudie afhængigt af colistinresistensmønsteret i isolatet. Efterforskere på webstedet vil få adgang til patienters lægejournaler og registrere relevante oplysninger ved hjælp af et webbaseret dataindtastningssystem. Stedets efterforskere vil også indsamle CRKp-isolater og opbevare dem under passende forhold indtil tidspunktet for overførsel til analyse. Alle CRKp-isolater vil blive sendt til det centrale mikrobiologiske laboratorium til molekylær analyse og colistin- og ceftazidim-avibactam-følsomhedstest.

Prøvestørrelse

Den forventede dødelighed for CRKp BSI er ca. 40 % baseret på tidligere undersøgelser (7, 12) For at påvise et fald på 17 % i dødelighed med kombinationsterapi sammenlignet med monoterapi, beregnede vi en samlet prøvestørrelse på 178 (α=0,05, effekt=0,8) (STATA 15.0, effektanalyse for Cox proportional hazards-modellen) (7). I betragtning af tilbagetrækninger og ufuldstændige data havde vi som mål at rekruttere 200 patienter.

Da vi var i stand til at rekruttere patienter hurtigere end forventet inden for vores undersøgelsesperiode (25. juni 2018- 25. juni 2019), besluttede vi at øge vores styrke til 0,9.

Opfølgning

Patienter vil blive evalueret for mikrobiologisk udryddelse på dag 3 ved kontrolblodkulturer og primære kildekulturer. Hvis CRKp ikke udryddes på dag 3, tages konsekutive kulturer på dag 7 og 14 efter behov. Patienter vil også blive evalueret for klinisk respons på dag 7 og dag 14 ved hjælp af 7. og 14. dag SOFA-score, C-reaktivt protein, procalcitonin og leukocytniveauer og kliniske tegn på infektion. Alle patienter vil blive fulgt i 30 dage efter indeksdato. Hvis patienten udskrives inden udløbet af de 30 dage, vil han/hun blive kontaktet telefonisk på dag 30 for at vurdere udfaldet.

DEFINITIONER

CRKp: K. pneumoni, der ikke er modtagelig for mindst ét ​​carbapenem ifølge EUCAST 2018-brudpunkter.

Colistin-resistent (ColR) CRKp: CRKp-resistent over for colistin i henhold til EUCAST-brudpunkter

CRKp-bakteriæmi: Tilstedeværelse af mindst ét ​​sæt blodkulturer, der er positive for CRKp

CRKp BSI: Tilstedeværelse af mindst ét ​​sæt blodkulturer, der er positive for CRKp med tegn på systemisk inflammatorisk respons.

Indeksdato: Dagen for indsamling af den CRKp-positive blodkultur, infektionsstart, dag 0.

Aktivt lægemiddel: Antibiotikum med in vitro-aktivitet mod CRKp-isolatet (antibiotikum, som isolatet er modtageligt for eller mellemliggende overfor)

Inaktivt lægemiddel: Antibiotikum uden in vitro aktivitet mod CRKp-isolatet (antibiotikum, som isolatet er resistent over for)

Empirisk terapi: Behandling administreret efter blodkulturopsamling og før resultaterne af antimikrobielle følsomhedstest

Målrettet behandling: Behandling påbegyndt eller vedligeholdt efter opnåelse af antimikrobielle følsomhedstestresultater

Passende terapi: Behandlingsregime, der omfatter mindst ét ​​aktivt lægemiddel, der påbegyndes inden for 5 dage efter indeksdatoen og administreres i mindst 48 timer (24 timer for patienter, der døde inden for 2 dage efter indeksdatoen)

Tidlig passende terapi: Behandlingsregime, der omfatter mindst ét ​​aktivt lægemiddel, der påbegyndes inden for 2 dage efter indeksdatoen og administreres i mindst 48 timer (24 timer for patienter, der døde inden for 2 dage efter indeksdatoen)

Uhensigtsmæssig behandling: Behandlingsregime, der ikke inkluderer aktive lægemidler og/eller behandling administreret i mindre end 48 timer og/eller behandling påbegyndt efter 5 dage efter indeksdatoen.

Monoterapi: Behandling med ét aktivt lægemiddel

Kombinationsbehandling: Behandling med mere end ét aktivt lægemiddel

Primær bakteriæmi: Kateterrelateret bakteriæmi og bakteriæmi af ukendt kilde

Sekundær bakteriemi: Identisk CRKp-vækst fra et specifikt kropssted inden for BSI-vindueperioden (3 dage før og 3 dage efter positiv blodkultur)

Polymikrobiel bakteriæmi: Polymikrobielle episoder (defineret som ≥ 2 isolater af forskellige mikroorganismer i prøver taget med ≤ 2 dages mellemrum fra den samme patient

Mistænkt kilde: Kilden til bakteriæmi bestemt af den behandlende læge i henhold til patientens kliniske præsentation, snarere end af kulturens vækst.

Kildekontrol: Fjernelse af centrallinje, debridering, perkutan eller kirurgisk dræning, der udføres inden for 48 timer efter BSI-debut.

VARIABLER

Værtsvariable: Alder, køn, afdeling (ICU eller ikke-ICU), hospitalstype og afdeling, hvis overflytning fra et andet hospital, underliggende sygdomme (Charlson Comorbidity Index), risikofaktorer for erhvervelse af CRKp (tidligere infektion: tidligere positiv dyrkning med CRKp, hospitalsophold i >48 timer inden for de sidste tre måneder, intensivafdelingsophold i >48 timer inden for de sidste tre måneder, større operation i foregående måned, antibiotikabrug inden for de sidste tre måneder: Carbapenem, colistin, andre, invasive procedurer udført inden for en uge efter BSI-debut (indsættelse af centrale venekatetre, nasogastriske rør, foley-katetre; endoskopi; endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi; bronkoskopi; parenteral ernæring; mekanisk ventilation), sygdoms sværhedsgrad på indeksdato: SOFA-score, Pitt-bakteriæmi-score, INCREMENT-CPE-score, præsentation med septisk shock, præsentation , længde af hospitalsophold indtil indeksdato

Infektionsvariable: Infektionserhvervelse (samfundserhvervet vs. hospitalserhvervet), primær eller sekundær bakteriemi, kildekontrol, procalcitonin & C-reaktivt protein & leukocyt på dag 0, 7 og 14, kreatinin og glomerulær filtrationshastighed (GFR).

Behandlingsvariabler: Antimikrobiel behandling (varighed, dosering (påfyldning og vedligeholdelse), tilstedeværelse af langvarig infusion (kun for carbapenemer))

Mikrobiologiske variabler: Automatiseret system brugt til isolatidentifikation og antimikrobiel modtagelighedstest i det lokale laboratorium, følsomhedsprofil for CRKp-isolaterne, MIC'er for carbapenem, colistin, tigecyclin og ceftazidim-avibactam, carbapenemase-type, sekvenstype

MIKROBIOLOGISKE STUDIER

Identifikation og antimikrobiel modtagelighedstest af CRKp-isolater vil blive udført på lokale laboratorier. MIC'er vil blive fortolket i henhold til EUCAST (European Committee on Antimicrobial Suceptibility Testing) kriterier. Colistin-følsomhedstestresultater vil blive bekræftet, og ceftazidim-avibactam-følsomhedsresultater vil blive bestemt på referencelaboratorium ved mikrofortynding af bouillon. Molekylære undersøgelser for at identificere carbapenemresistensgener, colistinresistensmekanismer og CRKp-sekvenstyper vil blive udført på referencelaboratoriet. Genetisk slægtskab af isolaterne vil også blive bestemt på referencelaboratoriet.

STATISTISK ANALYSE

Overlevende og ikke-overlevende patienter med CRKp-bakteriæmi vil blive sammenlignet for at identificere prædiktorer for dødelighed. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af t-tests eller Mann-Whitney U-tests. Kategoriske variable vil blive evalueret med χ2 eller Fishers eksakte test. To-halede test vil blive brugt til at bestemme statistisk signifikans, og en p-værdi på < 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

Effekt af behandlingstype (mono vs. kombinationsbehandlinger, passende vs. uhensigtsmæssig og tidlig vs. sen start empiriske og målrettede terapier) på klinisk eller mikrobiologisk respons på dag 7 (og 14 hvis relevant) og på dødelighed på dag 30 vil blive vurderet af hhv logistisk regression og cox proportional hazards model. Uafhængige variabler, der enten er identificeret fra univariat analyse som statistisk signifikante eller rapporteret i litteraturen som værende forbundet med resultatet, vil blive brugt som kovariater. Interaktion mellem behandlingstype og sygdoms sværhedsgrad/dødelighedsscore vil også blive vurderet, og der vil blive udført stratificerede analyser i henhold til sygdommens sværhedsgrad. Overlevelseskurver vil blive opnået ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet ved hjælp af log-rank test.

Tilbøjelighedsscore til at modtage kombinationsterapi vil blive beregnet ved hjælp af en logistisk regressionsmodel. Alder, køn, hospital, overførsel fra et andet hospital, historie med hospitalsindlæggelse og antibiotikabrug, Charlson komorbiditetsindeks, intensivophold, SOFA-score, Pitt-bakteriæmi-score, septisk shock, procalcitonin-niveau, infektionsoptagelsestype, infektionskilde vil blive inkluderet som uafhængig variabler i modellen.

ColR CRKp-tilfælde vil blive sammenlignet med colistin-sensitive (ColS) kontroller i en indlejret case-control-analyse. Konkurrerende risici for død for ColR CRKp BSI vil blive vurderet.

Modellernes diskriminationsevne vil blive vurderet ved at estimere områder under receiver operationskarakteristik (ROC) kurver. Kollinearitet vil blive vurderet ved at beregne variansinflationsfaktorer (VIF'er) for hver afhængig variabel i analysen. Akaike informationskriterier (AIC) vil blive brugt til modelvalg.