Étude de cohorte prospective turque sur la bactériémie à Klebsiella résistante aux carbapénèmes (THREAT)

OBJECTIFS

OBJECTIF PRINCIPAL

1. Comparer l'impact de la thérapie combinée et de la monothérapie sur la mortalité des patients atteints de CRKp BSI

   OBJECTIFS SECONDAIRES

2. Identifier les facteurs prédictifs de mortalité pour les patients atteints de CRKp BSI
3. Comparer l'impact des thérapies empiriques et ciblées appropriées et inappropriées sur la mortalité des patients atteints de CRKp BSI
4. Identifier les facteurs de risque de résistance à la colistine chez les patients atteints de ColR CRKp BSI.

HYPOTHÈSES

HYPOTHÈSE PRINCIPALE

1. La thérapie combinée est meilleure que la monothérapie pour prévenir la mortalité à 30 jours.

   i. L'association d'un médicament actif avec un médicament inactif n'est pas associée à une probabilité de mortalité plus faible par rapport à la monothérapie avec un médicament actif si :

   • le médicament inactif est le carbapénème avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) ≥ 16 mg/L ou
   • le médicament inactif est tout autre antibiotique autre que le carbapénème ou
   • le patient a un score de mortalité bas

   ii. La combinaison de deux médicaments actifs ou plus est associée à une probabilité de mortalité plus faible par rapport à la monothérapie avec un médicament actif.

   iii. Pour la CRKp résistante à la colistine, la monothérapie avec un médicament actif est associée à une probabilité de mortalité plus faible par rapport aux thérapies combinées comprenant le carbapénème avec une CMI ≥ 16 mg/L ou la colistine.

   HYPOTHÈSES SECONDAIRES

2. Maladie grave au début de la BSI (admission aux soins intensifs, choc septique, score INCREMENT-CPE (entérobactéries productrices de carbapénémase) 8-15, évaluation séquentielle des défaillances organiques (SOFA) et scores de bactériémie de Pitt plus élevés, indice de comorbidité de Charlson ≥ 2, taux de procalcitonine plus élevés) , type de carbapénémase et CMI des carbapénèmes de l'isolat (isolats CRKp avec une CMI des carbapénèmes ≥ 16 mg/L, isolats producteurs d'OXA-48), type de séquence de l'isolat (ST101 et ST258), contrôle de la source différée de la résistance à la colistine (> 48 heures) et les sources d'infection autres que les voies urinaires sont des prédicteurs indépendants de la mortalité.
3. Une thérapie empirique appropriée, une thérapie ciblée précoce, sont des prédicteurs indépendants de la survie. Pour les CRKp sensibles à la colistine, l'utilisation empirique de la colistine dans les 24 heures suivant l'apparition de la BSI est associée à une probabilité de mortalité plus faible.
4. Un traitement antérieur à la colistine, une infection antérieure à la CRKp, un séjour antérieur en unité de soins intensifs (USI) (trois derniers mois), la durée du séjour à l'hôpital jusqu'à la date index sont associés à la résistance à la colistine. Les taux de mortalité et la durée d'hospitalisation sont plus élevés parmi les souches résistantes à la colistine par rapport aux souches sensibles à la colistine.
5. L'effet du type de traitement sur la mortalité est modifié par la gravité de la maladie.

ÉTUDIER LE DESIGN

Étude de cohorte prospective.

Cadre et période d'étude

Quatorze hôpitaux de soins tertiaires des quatre villes les plus peuplées de Turquie (Istanbul, Ankara, Izmir, Bursa) sont inclus dans l'étude. La période d'étude est prévue du 25 juin 2018 au 25 juin 2019 ou plus longtemps jusqu'à ce que la taille d'échantillon prédéfinie soit atteinte. Des enquêteurs locaux (médecins spécialistes des maladies infectieuses et microbiologistes cliniques) recueilleront des données microbiologiques et cliniques. Les enquêteurs du site examineront quotidiennement les registres du laboratoire de microbiologie pour identifier les patients atteints de bactériémie CRKp. Tous les patients consécutifs atteints de bactériémie CRKp seront éligibles pour être évalués en vue de leur inclusion dans l'étude. Les patients qui répondent aux critères d'inclusion seront sélectionnés pour l'étude de cohorte prospective et/ou l'étude cas-témoins en fonction du profil de résistance à la colistine de l'isolat. Les enquêteurs du site accéderont aux dossiers médicaux des patients et enregistreront les informations pertinentes à l'aide d'un système de saisie de données en ligne. Les enquêteurs du site recueilleront également des isolats de CRKp et les conserveront dans des conditions appropriées jusqu'au moment du transfert pour analyse. Tous les isolats de CRKp seront envoyés au laboratoire central de microbiologie pour analyse moléculaire et test de sensibilité à la colistine et à la ceftazidime-avibactam.

Taille de l'échantillon

Le taux de mortalité attendu pour le CRKp BSI est d'environ 40 % sur la base d'études précédentes (7, 12) puissance=0.8) (STATA 15.0, analyse de puissance pour le modèle à risques proportionnels de Cox) (7). Compte tenu des abandons et des données incomplètes, nous visons à recruter 200 patients.

Étant donné que nous avons pu recruter des patients plus rapidement que prévu au cours de notre période d'étude (25 juin 2018-25 juin 2019), nous avons décidé d'augmenter notre puissance à 0,9.

Suivi

Les patients seront évalués pour l'éradication microbiologique au jour 3 par des hémocultures de contrôle et des cultures de source primaire. Si la CRKp n'est pas éradiquée au jour 3, des cultures consécutives seront prises les jours 7 et 14, selon les besoins. Les patients seront également évalués pour la réponse clinique au jour 7 et au jour 14 à l'aide des scores SOFA des 7e et 14e jours, de la protéine C-réactive, des taux de procalcitonine et de leucocytes et des signes cliniques d'infection. Tous les patients seront suivis pendant 30 jours après la date index. Si le patient sort avant la fin des 30 jours, il sera contacté par téléphone au jour 30 pour évaluer le résultat.

DÉFINITIONS

CRKp : pneumonie à K. non sensible à au moins un carbapénème selon les seuils EUCAST 2018.

CRKp résistant à la colistine (ColR) : CRKp résistant à la colistine selon les points de rupture EUCAST

Bactériémie CRKp : Présence d'au moins une hémoculture positive pour le CRKp

CRKp BSI : Présence d'au moins un ensemble d'hémocultures positives pour le CRKp avec preuve de réponse inflammatoire systémique.

Date de l'index : le jour du prélèvement de l'hémoculture positive au CRKp, début de l'infection, jour 0.

Médicament actif : Antibiotique ayant une activité in vitro contre l'isolat CRKp (antibiotique auquel l'isolat est sensible ou intermédiaire)

Médicament inactif : Antibiotique sans activité in vitro contre l'isolat CRKp (antibiotique auquel l'isolat est résistant)

Thérapie empirique : traitement administré après le prélèvement d'hémocultures et avant les résultats des tests de sensibilité aux antimicrobiens

Thérapie ciblée : traitement initié ou maintenu après l'obtention des résultats des tests de sensibilité aux antimicrobiens

Thérapie appropriée : schéma thérapeutique comprenant au moins un médicament actif initié dans les 5 jours suivant la date index et administré pendant au moins 48 heures (24 heures pour les patients décédés dans les 2 jours suivant la date index)

Thérapie précoce appropriée : schéma thérapeutique comprenant au moins un médicament actif initié dans les 2 jours suivant la date index et administré pendant au moins 48 heures (24 heures pour les patients décédés dans les 2 jours suivant la date index)

Thérapie inappropriée : Schéma de traitement qui ne comprend aucun médicament actif et/ou traitement administré pendant moins de 48 h et/ou traitement initié après 5 jours à compter de la date index.

Monothérapie : Traitement avec un seul médicament actif

Thérapie combinée : traitement avec plus d'un médicament actif

Bactériémie primaire : bactériémie liée au cathéter et bactériémie de source inconnue

Bactériémie secondaire : Croissance identique de la CRKp à partir d'un site spécifique du corps pendant la fenêtre sérologique BSI (3 jours avant et 3 jours après une hémoculture positive)

Bactériémie polymicrobienne : Épisodes polymicrobiens (définis comme ≥ 2 isolats de différents micro-organismes dans des échantillons prélevés à ≤ 2 jours d'intervalle chez le même patient

Source suspectée : source de bactériémie déterminée par le médecin traitant en fonction de la présentation clinique du patient, plutôt que par la croissance de la culture.

Contrôle à la source : retrait du cathéter central, débridement, drainage percutané ou chirurgical qui sont effectués dans les 48 heures suivant l'apparition de la BSI.

VARIABLES

Variables d'accueil : âge, sexe, service (USI ou non), type d'hôpital et service en cas de transfert d'un autre hôpital, maladies sous-jacentes (indice de comorbidité de Charlson), facteurs de risque d'acquisition de CRKp (infection antérieure : culture positive antérieure avec CRKp, séjour à l'hôpital > 48 heures au cours des trois derniers mois, séjour aux soins intensifs > 48 heures au cours des trois derniers mois, chirurgie majeure au cours du mois précédent, utilisation d'antibiotiques au cours des trois derniers mois : carbapénème, colistine, autres, procédures invasives effectuées dans la semaine suivant l'apparition de la BSI (insertion de cathéters veineux centraux, sondes nasogastriques, sondes de Foley ; endoscopie ; cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique ; bronchoscopie ; nutrition parentérale ; ventilation mécanique), gravité de la maladie à la date index : score SOFA, score de bactériémie de Pitt, score INCREMENT-CPE, présentation avec choc septique , durée du séjour à l'hôpital jusqu'à la date index

Variables d'infection : Acquisition d'infection (acquise dans la communauté vs acquise à l'hôpital), bactériémie primaire ou secondaire, contrôle de la source, procalcitonine et protéine C-réactive et leucocyte aux jours 0, 7 et 14, créatinine et débit de filtration glomérulaire (DFG).

Variables du traitement : antibiothérapie (durée, posologie (charge et entretien), présence d'une perfusion prolongée (uniquement pour les carbapénèmes))

Variables microbiologiques : système automatisé utilisé pour l'identification des isolats et les tests de sensibilité aux antimicrobiens dans le laboratoire local, profil de sensibilité des isolats CRKp, CMI pour le carbapénème, la colistine, la tigécycline et la ceftazidime-avibactam, type de carbapénémase, type de séquence

ÉTUDES MICROBIOLOGIQUES

L'identification et les tests de sensibilité aux antimicrobiens des isolats de CRKp seront effectués dans les laboratoires locaux. Les CMI seront interprétées selon les critères de l'EUCAST (Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens). Les résultats des tests de sensibilité à la colistine seront confirmés et les résultats de sensibilité à la ceftazidime-avibactam seront déterminés au laboratoire de référence par microdilution en bouillon. Des études moléculaires pour identifier les gènes de résistance aux carbapénèmes, les mécanismes de résistance à la colistine et les types de séquences CRKp seront réalisées au laboratoire de référence. La parenté génétique des isolats sera également déterminée au laboratoire de référence.

ANALYSES STATISTIQUES

Les patients survivants et non survivants atteints de bactériémie CRKp seront comparés pour identifier les prédicteurs de mortalité. Les variables continues seront comparées à l'aide de tests t ou de tests U de Mann-Whitney. Les variables catégorielles seront évaluées avec le χ2 ou le test exact de Fisher. Des tests bilatéraux seront utilisés pour déterminer la signification statistique et une valeur p < 0,05 sera considérée comme significative.

L'effet du type de traitement (monothérapies vs thérapies combinées, thérapies empiriques et ciblées appropriées vs inappropriées et précoces vs tardives) sur la réponse clinique ou microbiologique au jour 7 (et 14 le cas échéant) et sur la mortalité au jour 30 sera évalué par la régression logistique et le modèle à risques proportionnels de Cox, respectivement. Les variables indépendantes identifiées à partir de l'analyse univariée comme statistiquement significatives ou rapportées dans la littérature comme étant associées au résultat seront utilisées comme covariables. L'interaction entre le type de traitement et les scores de gravité/mortalité de la maladie sera également évaluée et des analyses stratifiées en fonction de la gravité de la maladie seront effectuées. Les courbes de survie seront obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et comparées à l'aide du test du log-rank.

Le score de propension à recevoir une thérapie combinée sera calculé à l'aide d'un modèle de régression logistique. L'âge, le sexe, l'hôpital, le transfert d'un autre hôpital, les antécédents d'hospitalisation et d'utilisation d'antibiotiques, l'indice de comorbidité de Charlson, le séjour en USI, le score SOFA, le score de bactériémie Pitt, le choc septique, le niveau de procalcitonine, le type d'infection, la source d'infection seront inclus comme indépendants variables dans le modèle.

Les cas ColR CRKp seront comparés à des témoins sensibles à la colistine (ColS) dans une analyse cas-témoin nichée. Les risques concurrents de décès pour ColR CRKp BSI seront évalués.

La capacité de discrimination des modèles sera évaluée en estimant les aires sous les courbes des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC). La colinéarité sera évaluée en calculant les facteurs d'inflation de la variance (VIF) pour chaque variable dépendante dans l'analyse. Les critères d'information d'Akaike (AIC) seront utilisés pour la sélection des modèles.