Tyrkisk prospektiv kohortstudie om karbapenemresistent Klebsiella Pneumonia Bacteremia (THREAT)

MÅL

HOVEDOPPGAVE

1. For å sammenligne virkningen av kombinasjonsterapi og monoterapi på dødelighet for pasienter med CRKp BSI

   SEKUNDÆRE MÅL

2. Å identifisere prediktorer for dødelighet for pasienter med CRKp BSI
3. Å sammenligne virkningen av passende og upassende empiriske og målrettede terapier på dødelighet for pasienter med CRKp BSI
4. For å identifisere risikofaktorene for colistinresistens blant pasienter med ColR CRKp BSI.

HYPOTESER

HOVEDHYPOTESE

1. Kombinasjonsterapi er bedre enn monoterapi for å forhindre 30-dagers dødelighet.

   i. Kombinasjon av ett aktivt legemiddel med ett inaktivt legemiddel er ikke assosiert med lavere sannsynlighet for dødelighet sammenlignet med monoterapi med ett aktivt legemiddel hvis:

   • det inaktive legemidlet er karbapenem med en minimum hemmende konsentrasjon (MIC) på ≥16 mg/L eller
   • det inaktive stoffet er et hvilket som helst annet antibiotikum enn karbapenem eller
   • pasienten har lav dødelighetsscore

   ii. Kombinasjon av to eller flere aktive legemidler er assosiert med lavere sannsynlighet for dødelighet sammenlignet med monoterapi med ett aktivt legemiddel.

   iii. For kolistinresistent CRKp er monoterapi med ett aktivt legemiddel assosiert med lavere sannsynlighet for dødelighet sammenlignet med kombinasjonsbehandlinger inkludert karbapenem med en MIC på ≥16 mg/L eller kolistin.

   SEKUNDÆRE HYPOTESER

2. Alvorlig sykdom ved BSI-debut (innleggelse på intensivavdeling, septisk sjokk, INCREMENT-CPE (carbapenemase-produserende Enterobacteriaceae) skåre 8-15, høyere sekvensiell organsviktvurdering (SOFA) og Pitt-bakteremi-score, Charlson Comorbidity Index ≥2, høyere procalcitonin-nivåer) , karbapenemase-type og karbapenem-MIC av isolatet (CRKp-isolater med en karbapenem-MIC ≥16 mg/L, OXA-48-produserende isolater), sekvenstype av isolatet (ST101 og ST258), kolistinresistens forsinket kildekontroll (>48 timer) og andre infeksjonskilder enn urinveiene er uavhengige prediktorer for dødelighet.
3. Passende empirisk terapi, tidlig målrettet terapi, er uavhengige prediktorer for overlevelse. For colistin-følsomme CRKp er empirisk bruk av kolistin innen 24 timer etter BSI-debut assosiert med lavere sannsynlighet for dødelighet.
4. Tidligere kolistinbehandling, tidligere CRKp-infeksjon, tidligere intensivavdeling (ICU) opphold (siste tre måneder), lengde på sykehusopphold frem til indeksdato er assosiert med kolistinresistens. Dødeligheten og lengden på sykehusoppholdet er høyere blant kolistinresistente stammer sammenlignet med kolistinfølsomme stammer.
5. Effekt av behandlingstype på dødelighet er modifisert av sykdommens alvorlighetsgrad.

STUDERE DESIGN

Prospektiv kohortstudie.

Setting og studieperiode

Fjorten tertiærsykehus fra de fire mest folkerike byene i Tyrkia (Istanbul, Ankara, Izmir, Bursa) er inkludert i studien. Studieperioden er planlagt å være 25. juni 2018- 25. juni 2019 eller lenger til forhåndsdefinert utvalgsstørrelse er nådd. Lokale etterforskere (infeksjonsleger og kliniske mikrobiologer) vil samle inn mikrobiologiske og kliniske data. Undersøkere på stedet vil undersøke mikrobiologilaboratorieloggene daglig for å identifisere pasienter med CRKp-bakteremi. Alle påfølgende pasienter med CRKp-bakteremi vil være kvalifisert for å bli evaluert for inkludering i studien. Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene vil bli valgt for den prospektive kohortstudien og/eller case-kontrollstudien avhengig av kolistinresistensmønsteret til isolatet. Undersøkere vil få tilgang til pasientenes medisinske journaler og registrere relevant informasjon ved hjelp av et nettbasert dataregistreringssystem. Stedsundersøkere vil også samle inn CRKp-isolater og holde dem under passende forhold frem til tidspunktet for overføring for analyse. Alle CRKp-isolater vil bli sendt til det sentrale mikrobiologilaboratoriet for molekylær analyse og colistin og ceftazidim-avibactam sensitivitetstesting.

Prøvestørrelse

Den forventede dødelighetsraten for CRKp BSI er omtrent 40 % basert på tidligere studier (7, 12) For å oppdage en 17 % reduksjon i dødelighet med kombinasjonsterapi sammenlignet med monoterapi, beregnet vi en samlet prøvestørrelse på 178 (α=0,05, effekt=0,8) (STATA 15.0, effektanalyse for cox proporsjonal hazards-modellen) (7). Med tanke på uttak og ufullstendige data hadde vi som mål å rekruttere 200 pasienter.

Gitt at vi var i stand til å rekruttere pasienter raskere enn forventet innenfor studieperioden vår (25. juni 2018- 25. juni 2019), bestemte vi oss for å øke kraften vår til 0,9.

Følge opp

Pasienter vil bli evaluert for mikrobiologisk utryddelse på dag 3 ved kontrollblodkulturer og primærkildekulturer. Hvis CRKp ikke er utryddet på dag 3, vil påfølgende kulturer tas på dag 7 og 14, etter behov. Pasienter vil også bli evaluert for klinisk respons på dag 7 og dag 14 ved bruk av 7. og 14. dag SOFA-skår, C-reaktivt protein, prokalsitonin og leukocyttnivåer og kliniske tegn på infeksjon. Alle pasienter vil bli fulgt i 30 dager etter indeksdato. Dersom pasienten skrives ut før de 30 dagene er over, vil han/hun bli kontaktet på telefon dag 30 for å vurdere utfallet.

DEFINISJONER

CRKp: K. pneumoni som ikke er mottakelig for minst ett karbapenem i henhold til EUCAST 2018-bruddpunkter.

Colistin-resistent (ColR) CRKp: CRKp-resistent mot colistin i henhold til EUCAST-bruddpunkter

CRKp-bakteremi: Tilstedeværelse av minst ett sett med blodkultur som er positivt for CRKp

CRKp BSI: Tilstedeværelse av minst ett sett med blodkultur som er positivt for CRKp med tegn på systemisk inflammatorisk respons.

Indeksdato: Dagen for innsamling av den CRKp-positive blodkulturen, infeksjonsstart, dag 0.

Aktivt legemiddel: Antibiotikum med in vitro-aktivitet mot CRKp-isolatet (antibiotikum som isolatet er mottakelig for eller middels for)

Inaktivt legemiddel: Antibiotikum uten in vitro-aktivitet mot CRKp-isolatet (antibiotikum som isolatet er resistent mot)

Empirisk terapi: Behandling administrert etter innsamling av blodkultur og før resultater fra antimikrobielle følsomhetstest

Målrettet terapi: Behandling igangsatt eller opprettholdt etter å ha oppnådd testresultater for antimikrobielle følsomhet

Egnet terapi: Behandlingsregime som inkluderer minst ett aktivt legemiddel initiert innen 5 dager etter indeksdatoen og administrert i minst 48 timer (24 timer for pasientene som døde innen 2 dager etter indeksdatoen)

Tidlig passende behandling: Behandlingsregime som inkluderer minst ett aktivt legemiddel initiert innen 2 dager etter indeksdatoen og administrert i minst 48 timer (24 timer for pasientene som døde innen 2 dager etter indeksdatoen)

Upassende behandling: Behandlingsregime som ikke inkluderer noen aktive legemidler og/eller behandling administrert i mindre enn 48 timer og/eller behandling startet etter 5 dager etter indeksdatoen.

Monoterapi: Behandling med ett aktivt legemiddel

Kombinasjonsbehandling: Behandling med mer enn ett aktivt legemiddel

Primær bakteriemi: Kateterrelatert bakteriemi og bakteriemi av ukjent kilde

Sekundær bakteriemi: Identisk CRKp-vekst fra et spesifikt kroppssted innenfor BSI-vindusperioden (3 dager før og 3 dager etter positiv blodkultur)

Polymikrobiell bakteriemi: Polymikrobielle episoder (definert som ≥ 2 isolater av forskjellige mikroorganismer i prøver tatt med ≤ 2 dagers mellomrom fra samme pasient

Mistenkt kilde: Kilden til bakteriemi bestemt av den behandlende legen i henhold til den kliniske presentasjonen til pasienten, snarere enn av kulturveksten.

Kildekontroll: Fjerning av sentrallinje, debridering, perkutan eller kirurgisk drenering som utføres innen 48 timer etter BSI-debut.

VARIABLER

Vertsvariabler: Alder, kjønn, avdeling (ICU eller ikke-ICU), sykehustype og avdeling hvis overført fra et annet sykehus, underliggende sykdommer (Charlson Comorbidity Index), risikofaktorer for tilegnelse av CRKp (tidligere infeksjon: tidligere positiv kultur med CRKp, sykehusopphold i >48 timer de siste tre månedene, intensivavdelingen i >48 timer de siste tre månedene, større operasjon forrige måned, antibiotikabruk de siste tre månedene: Carbapenem, colistin, andre, invasive prosedyrer utført innen én uke etter BSI-utbruddet (innsetting av sentrale venekatetre, nasogastriske rør, foley-katetre; endoskopi; endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi; bronkoskopi; parenteral ernæring; mekanisk ventilasjon), alvorlighetsgrad av sykdommen ved indeksdato: SOFA-skåre, Pitt-bakteremi-skåre, INCREMENT-CPE-sjokk, presentasjon , lengde på sykehusopphold frem til indeksdato

Infeksjonsvariabler: Infeksjonserverv (fellesskapservervet vs. sykehuservervet), primær eller sekundær bakteriemi, kildekontroll, prokalsitonin & C-reaktivt protein & leukocytt på dag 0, 7 og 14, kreatinin og glomerulær filtrasjonshastighet (GFR).

Behandlingsvariabler: Antimikrobiell behandling (varighet, dosering (belastning og vedlikehold), tilstedeværelse av langvarig infusjon (kun for karbapenemer))

Mikrobiologiske variabler: Automatisert system brukt for isolatidentifikasjon og antimikrobiell følsomhetstesting i det lokale laboratoriet, følsomhetsprofil for CRKp-isolatene, MIC-er for karbapenem, colistin, tigecyklin og ceftazidim-avibactam, karbapenemasetype, sekvenstype

MIKROBIOLOGISKE STUDIER

Identifikasjon og antimikrobiell følsomhetstesting av CRKp-isolater vil bli utført ved lokale laboratorier. MICs vil bli tolket i henhold til EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) kriterier. Colistin-følsomhetstestresultater vil bli bekreftet og ceftazidim-avibactam-følsomhetsresultater vil bli bestemt ved referanselaboratorium ved mikrofortynning av buljong. Molekylære studier for å identifisere karbapenemresistensgener, colistinresistensmekanismer og CRKp-sekvenstyper vil bli utført ved referanselaboratoriet. Genetisk slektskap til isolatene vil også bli bestemt ved referanselaboratorium.

STATISTISK ANALYSE

Overlevende og ikke-overlevende pasienter med CRKp-bakteremi vil bli sammenlignet for å identifisere prediktorer for dødelighet. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet ved hjelp av t-tester eller Mann-Whitney U-tester. Kategoriske variabler vil bli evaluert med χ2 eller Fishers eksakte test. To-halede tester vil bli brukt for å bestemme statistisk signifikans og en p-verdi på < 0,05 vil anses som signifikant.

Effekt av behandlingstype (mono vs. kombinasjonsterapier, passende vs. upassende og tidlig vs. sen start empiriske og målrettede terapier) på klinisk eller mikrobiologisk respons på dag 7 (og 14 hvis aktuelt) og på dødelighet på dag 30 vil bli vurdert av henholdsvis logistisk regresjon og cox proporsjonal faremodell. Uavhengige variabler som enten er identifisert fra univariat analyse som statistisk signifikante eller rapportert i litteraturen som assosiert med utfallet vil bli brukt som kovariater. Interaksjon mellom behandlingstype og sykdomsgrad/dødelighetsskår vil også bli vurdert og stratifiserte analyser i henhold til sykdommens alvorlighetsgrad vil bli utført. Overlevelseskurver vil bli oppnådd ved Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet med log-rank test.

Tilbøyelighetsscore for å motta kombinasjonsbehandling vil bli beregnet ved hjelp av en logistisk regresjonsmodell. Alder, kjønn, sykehus, overføring fra et annet sykehus, historie med sykehusinnleggelse og antibiotikabruk, Charlson komorbiditetsindeks, ICU-opphold, SOFA-score, Pitt bakteriemi-score, septisk sjokk, prokalsitoninnivå, infeksjonsoppsamlingstype, infeksjonskilde vil inkluderes som uavhengig variabler i modellen.

ColR CRKp tilfeller vil bli sammenlignet med colistin-sensitive (ColS) kontroller i en nestet case-control analyse. Konkurrerende risiko for død for ColR CRKp BSI vil bli vurdert.

Diskrimineringsevnen til modellene vil bli vurdert ved å estimere arealer under mottakeroperasjonskarakteristikken (ROC) kurvene. Kollinearitet vil bli vurdert ved å beregne variansinflasjonsfaktorer (VIF) for hver avhengig variabel i analysen. Akaike informasjonskriterier (AIC) vil bli brukt for modellvalg.