Milieuchemicaliën die zich ophopen in vet

Achtergrond Een cruciale factor bij het beoordelen van het risico van dioxinen en verwante hormoonontregelaars (afgekort dioxinen) in de menselijke bevolking is de accumulatie van deze chemicaliën in het menselijk lichaam. De "halfwaardetijd" van het prototypische dioxine, 2,3,7,8-tetrachloordibenzo-p-dioxine (TCDD) bij de mens wordt geschat op ~7 jaar, aangezien een dergelijke ophoping van deze chemicaliën in het lichaam een ​​belangrijk probleem is . Deze lipofiele chemicaliën hopen zich op in vetweefsel en (op een congeneer-afhankelijke manier) in de lever, dus een nauwkeurige schatting van de belasting van het menselijk lichaam vereist kennis van hun concentraties in lever en vetweefsel. De concentratie van deze hormoonontregelaars in het bloed is een essentieel stuk informatie om te begrijpen hoe deze chemicaliën zich tussen de organen verspreiden en om weefselconcentraties te kalibreren voor de meest gebruikelijke meting van dioxines en bij mensen, namelijk een meting van dioxines in bloed.

De gegevens bij de mens over de achtergrondniveaus van weefsels zijn echter uiterst beperkt en ik ben niet op de hoogte van enige onderzoeken bij Britse populaties, hoewel er verschillende Europese onderzoeken zijn naar dioxinegehalten in het bloed. Er is één studie onder een Amerikaanse populatie waarin enkele mensen voorkomen met een voorgeschiedenis van (vermoedelijk beroepsmatige) blootstelling aan TCDD, maar deze werd gepubliceerd in 1988, toen de achtergrondniveaus aanzienlijk hoger waren. Vetweefselconcentraties waren 83 ± 178 ng TCDD per kg vetgewicht. Er zijn drie recente studies uit Japan, verspreid over 1999-2007, dus deze zouden indicatief moeten zijn voor het veel lagere huidige achtergrondniveau van blootstelling aan dioxine. Vetweefselconcentraties waren 139 ng TEQ (totaal dioxineachtige verbindingen) per kg vetgewicht (5,4 ± 4,6 ng TCDD per kg vetgewicht). Gezien de verschillende voedingsgewoonten van de Japanse bevolking in vergelijking met de Europese bevolking, kunnen deze schattingen echter aanzienlijk verschillen van de Britse waarden. Het bepalen van dioxineconcentraties in menselijk weefsel is dus een belangrijke kwestie voor het beoordelen van het risico voor de volksgezondheid van deze verbindingen, en deze informatie ontbreekt momenteel voor de Europese bevolking. Deze informatie zal ook leiden en informeren over de noodzaak van voortdurende maatregelen om de dioxinegehalten in het VK in het milieu te verlagen.

Een andere actuele kwestie heeft betrekking op de lichaamsbelasting van dioxinen bij zwaarlijvige personen, aangezien een verhoogde BMI geassocieerd is met een verhoogde bloedconcentratie van dioxine en andere lipofiele verontreinigingen, en de impact van gewichtsvermindering op de concentratie en hoeveelheid dioxinen in het lichaam onbekend is. . De mogelijkheid bestaat dat gewichtsvermindering kan leiden tot het vrijkomen van dioxines uit vetweefseldepots, aangezien het vetweefsel verloren gaat, en dat de circulerende dioxineniveaus (en andere giftige lipofiele chemicaliën) kunnen toenemen als de dioxine in het lichaam wordt vastgehouden. of als alternatief vetweefsel verloren gaat, kunnen dioxines worden geconcentreerd in het resterende vetweefsel. Hoewel er enig bewijs is dat gewichtsverlies gepaard gaat met een toename van sommige lipofiele verontreinigingen, is er niet onderzocht of dioxines toenemen na gewichtsverlies. Als de dioxineconcentraties in lipiden toenemen na gewichtsverlies, zal het ook nuttig zijn om te evalueren of die verhoogde concentraties aanhouden of snel in evenwicht komen, en de gegevens van deze studie kunnen ook enige evaluatie van die vraag mogelijk maken. De toxicodynamische informatie zal schatting en voorspelling mogelijk maken van wat er zal gebeuren met andere lipofiele chemicaliën in het lichaam.

Doelstellingen

Primaire resultaten:

1. Onderzoek naar de toxicodynamiek van/dioxinedistributie in vetweefsel van een morbide obese en vergelijkende controlepopulatie
2. Karakterisering van de belasting van dioxinen in lever en vetweefsel, en de relatie met bloedspiegels van dioxinen, in een Britse bevolking

Secundaire uitkomst:

Bepalen of door bariatrische chirurgie veroorzaakt gewichtsverlies een toename van de weefselconcentratie van dioxineachtige verbindingen veroorzaakt

De primaire doelstellingen van deze studie zullen nuttige informatie opleveren om het risicobeoordelingsproces voor de zwaarlijvige bevolking te verfijnen.

Experimentele methodologie Dit voorstel beoogt dertig niet-zwaarlijvige patiënten te onderzoeken die monsters van lever (500 mg) en vetweefsel (visceraal en subcutaan: elk 40 g) nemen tijdens maag-/abdominale chirurgie; en dertig zwaarlijvige patiënten, die monsters van lever (500 mg) en vetweefsel (visceraal en subcutaan: elk 40 g) namen op het moment dat Roux-en-y bariatrische chirurgie werd uitgevoerd. Gewicht en bio-impedantie en een voedingsdagboek zullen voorafgaand aan de operatie worden uitgevoerd.

Na 3, 6, 9 en 12 maanden na de zwaarlijvige populatie zal een verdere lichaamsgewicht- en bio-impedantie worden uitgevoerd. Bij deze personen wordt onder plaatselijke verdoving een subcutane vetbiopsie afgenomen na bariatrische chirurgie (minimaal 10% gewichtsverlies). Een record van gewichtsverlies sinds bariatrische chirurgie zal worden gedocumenteerd met de verandering in lichaamssamenstelling. Het statistische vermogen om een ​​effect van gastroplastie te zien, uitgaande van een variatiecoëfficiënt van TEQ-metingen van 75% en een toename in TEQ van twee keer, is 90% bij P<0,05 voor een populatie van dertig individuen.

Mochten proefpersonen een aanvullende operatie nodig hebben (bijv. cholecystectomie, diagnostische laproscopie) als gevolg van een bariatrische operatie of om enige andere reden gedurende de 24 maand na de eerste operatie, zal tijdens de toekomstige operatie een leverbiopsie en visceraal vetbiopsie worden genomen. Als proefpersonen buikwandoperaties ondergaan (bijv. Apronectomie, herstel van ventrale hernia) in de 24 maanden na de initiële bariatrische operatie, zal tijdens de toekomstige operatie een subcutaan vetbiopsie worden genomen.

Meting van dioxines en TEQ zal worden uitgevoerd met hoge resolutie GC-MS in een laboratorium dat geaccrediteerd is voor het werken met dioxines, volgens ISO17025. De methode is gevalideerd om een ​​hoge gevoeligheid te hebben (noodzakelijk voor de kleine hoeveelheden klinische monsters) en robuuste kwaliteitscontrole (essentieel voor analyses van achtergrondniveaus van dioxinen), en het analytische team heeft uitgebreide ervaring met het gebruik van deze technologie met veeleisende biologische monsters. Het lipidegehalte van bemonsterde weefsels zal ook worden gemeten om beoordeling van voor lipiden aangepaste weefselconcentraties mogelijk te maken voor vergelijking tussen weefsels en bloed, aangezien eerder werk heeft aangetoond dat deze verbindingen voornamelijk op basis van het lipidegehalte over weefsels worden verdeeld.

Statistische analyse van het effect van gastroplastiek op de dioxinebelasting en -concentraties zal gebruik maken van een conventionele methode voor herhaalde metingen. Het modelleren van de relatie tussen weefseldistributie en bloedconcentraties van dioxinen, vooral met betrekking tot verschillende congeneren, zal worden uitgevoerd door Summit Toxicology, die uitgebreide ervaring heeft met deze analyses. De gegevens zullen worden geëvalueerd in het kader van een eerder gepubliceerd toxicokinetisch model, en mogelijke congeneerspecifieke verschillen in gedrag zullen worden geëvalueerd.

Verwacht wordt dat initiële data-analyse zal worden uitgevoerd waarbij de dioxinebelasting tussen obese en niet-obese proefpersonen wordt vergeleken (per gram weefsel op nat gewicht en op een voor lipiden gecorrigeerde basis, en gerelateerd aan vetvrije massa). Bij de uiteindelijke gegevensanalyse zal ook rekening worden gehouden met de verandering in dioxines in de loop van de tijd geassocieerd met verlies van lichaamsgewicht/verandering in vetvrije massa, samen met de dioxinebelasting in onderhuids vetweefsel voor en na gewichtsverlies.