积累在脂肪中的环境化学物质

背景 评估二恶英和相关内分泌干扰物化合物（简称二恶英）在人群中的风险的一个关键因素是这些化学物质在人体内的积累。 原型二恶英 2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英 (TCDD) 在人体内的“半衰期”估计约为 7 年，因为这些化学物质在体内的积累是一个重要问题. 这些亲脂性化学物质在脂肪组织中积累，并且（以依赖同类物的方式）在肝脏中，因此准确估计人体负荷需要了解它们在肝脏和脂肪组织中的浓度。 血液中这些内分泌干扰物的浓度是了解这些化学物质如何在器官之间分配以及将组织浓度校准为二恶英和人体最常见测量值（血液中二恶英的测量值）的重要信息。

然而，关于组织背景水平的人类数据非常有限，而且我不知道在英国人群中进行过任何研究，尽管有几项欧洲研究正在研究二恶英的血液水平。 有一项针对美国人群的研究，其中一些人有（可能是职业）接触 TCDD 的历史，但该研究发表于 1988 年，当时的背景水平相当高。 脂肪组织浓度为 83 ± 178 ng TCDD/kg 脂质重量。 日本最近进行了三项研究，时间跨度为 1999 年至 2007 年，因此这些研究表明目前二恶英暴露的背景水平要低得多。 脂肪组织浓度为 139 ng TEQ（总二恶英类化合物）/kg 脂质重量（5.4 ± 4.6 ng TCDD/kg 脂质重量）。 然而，鉴于日本人的饮食习惯与欧洲人不同，这些估计值可能与英国的数值有很大差异。 因此，确定人体组织中二恶英的浓度是评估这些化合物对公众健康造成的风险的一个重要问题，而欧洲人口目前缺乏这一信息。 该信息还将指导和告知继续采取措施以降低英国环境二恶英水平的必要性。

另一个热门话题与肥胖个体体内二恶英的负担有关，因为 BMI 增加与血液中二恶英和其他亲脂性污染物浓度增加有关，而体重减轻对体内二恶英浓度和数量的影响尚不清楚. 体重减轻可能会导致二恶英从脂肪组织中释放出来，因为脂肪组织会丢失，如果二恶英留在体内，循环中的二恶英水平（和其他有毒的亲脂性化学物质）可能会增加，或者，当脂肪组织丢失时，二恶英可能会集中在剩余的脂肪组织中。 尽管有一些证据表明体重减轻与某些亲脂性污染物的增加有关，但尚未检查二恶英是否在体重减轻后增加。 如果体重减轻后脂质中的二恶英浓度增加，那么评估这些增加的浓度是持续存在还是迅速平衡也将很有用，而且本研究的数据也可以对这个问题进行一些评估。 毒理学信息将允许估计和预测体内其他亲脂性化学物质会发生什么。

宗旨

主要成果：

1. 病态肥胖和对照人群脂肪中/二恶英分布的毒理学研究
2. 英国人群肝脏和脂肪组织中二恶英负荷的特征，以及与二恶英血液水平的关系

次要结果：

确定减肥手术引起的体重减轻是否会导致二恶英类化合物的组织浓度增加

这项研究的主要目的将产生有用的信息，以完善肥胖人群的风险评估过程。

实验方法 该提案旨在检查 30 名非肥胖患者在胃/腹部手术时采集的肝脏 (500mg) 和脂肪组织（内脏和皮下：各 40g）样本；和 30 名肥胖患者，在进行 Roux -en-y 减肥手术时采集肝脏（500 毫克）和脂肪组织（内脏和皮下：各 40 克）样本。 体重和生物阻抗以及食物日记将在手术前进行。

将在 3、6、9 和 12 个月时对肥胖人群进行进一步的体重和生物阻抗测量。 在减肥手术（体重至少减轻 10%）后，将在局部麻醉下对这些个体进行皮下脂肪活检。 自减肥手术以来的体重减轻记录将记录在身体成分的变化中。 假设 TEQ 测量值的变异系数为 75% 并且 TEQ 增加两倍，对于 30 个人的群体，在 P<0.05 时，查看胃成形术效果的统计功效为 90%。

如果受试者需要额外的手术（例如。 胆囊切除术、诊断性腹腔镜检查）由于减肥手术或任何其他原因，在初始手术后的 24 个月内，将在未来的手术中进行肝脏活检和内脏脂肪活检。 如果受试者接受腹壁手术（例如 围裙切除术、腹疝修补术）在初始减肥手术后的 24 个月内，将在未来的手术中进行皮下脂肪活检。

根据 ISO17025，二恶英和 TEQ 的测量将在经认可可处理二恶英的实验室中使用高分辨率 GC-MS 进行。 该方法经验证具有高灵敏度（对于少量临床样本是必需的）和稳健的质量控制（对于分析二恶英背景水平至关重要），并且分析团队在使用该技术处理要求苛刻的生物样本方面拥有丰富的经验。 还将测量样本组织的脂质含量，以评估脂质调整后的组织浓度，以便在组织和血液之间进行比较，因为之前的工作已经证明这些化合物主要根据脂质含量在组织中分配。

胃成形术对二恶英负荷和浓度影响的统计分析将使用传统的重复测量方法。 模拟组织分布与二恶英血液浓度之间的关系，尤其是关于不同的同系物，将由 Summit Toxicology 负责，他们在这些分析方面拥有丰富的经验。 数据将在先前发布的毒代动力学模型的框架内进行评估，并将评估潜在的同类物特异性行为差异。

预计将进行初步数据分析，比较肥胖和非肥胖受试者之间的二恶英负荷（每克组织湿重和脂质调整的基础上，并与瘦体重相关）。 最终数据分析还将考虑与体重减轻/瘦体重变化相关的二恶英随时间的变化，以及体重减轻前后皮下脂肪组织中的二恶英负荷。