Miljøkemikalier, der akkumuleres i fedt

Baggrund En afgørende faktor i vurderingen af ​​risikoen for dioxiner og relaterede hormonforstyrrende forbindelser (forkortet dioxiner) i den menneskelige befolkning er ophobningen af ​​disse kemikalier i den menneskelige krop. "Halveringstiden" af det prototypiske dioxin, 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) hos mennesker anslås til ~7 år, da en sådan ophobning af disse kemikalier i kroppen er et vigtigt spørgsmål . Disse lipofile kemikalier akkumuleres i fedtvæv og (på en congener-afhængig måde) i leveren, så en nøjagtig vurdering af menneskekroppens byrde kræver viden om deres koncentrationer i leveren og fedtvævet. Koncentrationen af ​​disse hormonforstyrrende stoffer i blodet er en væsentlig information for at forstå, hvordan disse kemikalier disponeres mellem organerne, og for at kalibrere vævskoncentrationer til den mest almindelige måling af dioxiner og hos mennesker, som er en måling af dioxiner i blod.

Menneskelige data om vævsbaggrundsniveauer er imidlertid ekstremt begrænsede, og jeg er ikke bekendt med nogen undersøgelser i britiske befolkninger, selvom der er flere europæiske undersøgelser, der ser på blodniveauer af dioxiner. Der er en undersøgelse i en amerikansk befolkning, som viser nogle mennesker med en historie med (formodentlig erhvervsmæssig) eksponering for TCDD, men denne blev offentliggjort i 1988, hvor baggrundsniveauerne var betydeligt højere. Fedtvævskoncentrationer var 83 ± 178 ng TCDD pr. kg lipidvægt. Der er tre nyere undersøgelser fra Japan, der spænder over 1999-2007, så disse burde være indikative for det meget lavere nuværende baggrundsniveau for dioxineksponering. Fedtvævskoncentrationer var 139 ng TEQ (total dioxinlignende forbindelser) pr. kg lipidvægt (5,4 ± 4,6 ng TCDD pr. kg lipidvægt). Men i betragtning af de forskellige kostvaner hos japanske befolkninger sammenlignet med europæiske befolkninger, kan disse skøn afvige betydeligt fra britiske værdier. Bestemmelse af humane vævskoncentrationer af dioxiner er således et vigtigt spørgsmål til vurdering af risikoen for folkesundheden fra disse forbindelser, og disse oplysninger mangler i øjeblikket for europæiske befolkninger. Disse oplysninger vil også vejlede og informere om nødvendigheden af ​​fortsatte foranstaltninger for at reducere de miljømæssige dioxinniveauer i Storbritannien.

Et yderligere aktuelt spørgsmål vedrører kropsbelastningen af ​​dioxiner hos overvægtige individer, da en øget BMI er forbundet med øget blodkoncentration af dioxin og andre lipofile forurenende stoffer, og virkningen af ​​vægtreduktion på koncentrationen og mængden af ​​dioxiner i kroppen er ukendt. . Der er mulighed for, at vægtreduktion kan resultere i frigivelse af dioxiner fra fedtvævsdepoter, da fedtvævet går tabt, og at de cirkulerende dioxinniveauer (og andre giftige lipofile kemikalier) kan stige, hvis dioxinet opretholdes i kroppen. eller alternativt, når fedtvæv er tabt, kan dioxiner koncentreres i det resterende fedtvæv. Selvom der er nogle beviser for, at vægttab er forbundet med en stigning i nogle lipofile kontaminanter, er dioxiner ikke blevet undersøgt for at se, om disse er øget efter vægttab. Hvis dioxinkoncentrationerne i lipider stiger efter vægttab, vil det også være nyttigt at vurdere, om disse øgede koncentrationer fortsætter eller hurtigt ækvilibrerer, og dataene fra denne undersøgelse kan også tillade en vis evaluering af dette spørgsmål. Den toksikodynamiske information vil tillade estimering og forudsigelse af, hvad der vil ske med andre lipofile kemikalier i kroppen.

Mål

Primære resultater:

1. Undersøgelse af toksikodynamikken af/dioxinfordeling i fedt hos en sygeligt overvægtig og sammenlignende kontrolpopulation
2. Karakterisering af byrden af ​​dioxiner i lever og fedtvæv og forholdet til blodniveauer af dioxiner i en britisk befolkning

Sekundært resultat:

Bestemmelse af, om vægttab forårsaget af bariatrisk kirurgi forårsager en stigning i vævskoncentrationen af ​​dioxinlignende forbindelser

De primære mål med denne undersøgelse vil give nyttig information til at forfine risikovurderingsprocessen for den overvægtige befolkning.

Eksperimentel metodologi Dette forslag søger at undersøge tredive ikke-overvægtige patienter, der tager prøver af lever (500 mg) og fedtvæv (visceralt og subkutant: 40 g hver) på tidspunktet for mave/abdominal kirurgi; og tredive overvægtige patienter, der tog prøver af lever (500 mg) og fedtvæv (visceralt og subkutant: 40 g hver) på tidspunktet for Roux-en-y bariatrisk operation. Vægt og bioimpedans og en maddagbog vil blive udført før operationen.

En yderligere kropsvægt og bioimpedans vil blive udført efter 3, 6, 9 og 12 måneder fra den overvægtige befolkning. En subkutan fedtbiopsi vil blive taget under lokalbedøvelse fra disse personer efter fedmekirurgi (minimum 10 % kropsvægttab). En registrering af vægttab siden fedmekirurgi vil dokumenteres med ændringen i kropssammensætning. Den statistiske styrke for at se en effekt af gastroplastik, forudsat en variationskoefficient for TEQ-målinger på 75 % og en stigning i TEQ på det dobbelte, er 90 % ved P<0,05 for en population på tredive individer.

Skulle forsøgspersoner have behov for yderligere operation (f. kolecystektomi, diagnostisk laproskopi) enten som følge af fedmekirurgi eller af andre årsager i løbet af de 24 måneder efter den første operation, vil der blive taget en leverbiopsi og en visceral fedtbiopsi under den fremtidige operation. Hvis forsøgspersoner gennemgår bugvægsoperationer (f. Apronectomy, ventral brok reparation) i de 24 måneder efter den første fedmeoperation, vil der blive taget en subkutan fedtbiopsi under den fremtidige operation.

Måling af dioxiner og TEQ vil blive udført med høj opløsning GC-MS i et laboratorium, der er akkrediteret til at arbejde med dioxiner, i henhold til ISO17025. Metoden er valideret til at have høj sensitivitet (nødvendig for de små mængder kliniske prøver) og robust kvalitetskontrol (essentiel for analyser af baggrundsniveauer af dioxiner), og analytikerteamet har stor erfaring med at bruge denne teknologi med krævende biologiske prøver. Lipidindholdet i prøvet væv vil også blive målt for at muliggøre vurdering af lipidjusterede vævskoncentrationer til sammenligning på tværs af væv og blod, da tidligere arbejde har vist, at disse forbindelser fordeler sig på tværs af væv hovedsageligt på basis af lipidindhold.

Statistisk analyse af effekten af ​​gastroplastik på dioxinbelastning og -koncentrationer vil anvende en konventionel metode med gentagne målinger. Modellering af forholdet mellem vævsfordeling og blodkoncentrationer af dioxiner, især med hensyn til forskellige congenere, vil blive foretaget af Summit Toxicology, som har stor erfaring med disse analyser. Dataene vil blive evalueret inden for rammerne af en tidligere offentliggjort toksikokinetisk model, og potentielle congener-specifikke forskelle i adfærd vil blive evalueret.

Det forventes, at der vil blive foretaget indledende dataanalyse, som sammenligner dioxinbyrden mellem overvægtige og ikke-overvægtige forsøgspersoner (pr. gram væv på en våd vægt og på en lipidjusteret basis og relateret til mager kropsmasse). Den endelige dataanalyse vil også tage højde for ændringen i dioxiner med tiden forbundet med tab af kropsvægt/ændring i mager kropsmasse, sammen med dioxinbelastningen i subkutant fedtvæv før og efter vægttab.