Miljøkjemikalier som samler seg i fett

Bakgrunn En avgjørende faktor i vurderingen av risikoen for dioksiner og relaterte hormonforstyrrende forbindelser (forkortet dioksiner) i den menneskelige befolkningen er akkumuleringen av disse kjemikaliene i menneskekroppen. "Halveringstiden" til det prototypiske dioksinet, 2,3,7,8-tetraklordibenzo-p-dioksin (TCDD) hos mennesker er estimert til ~7 år, da slik opphopning av disse kjemikaliene i kroppen er et viktig problem . Disse lipofile kjemikaliene akkumuleres i fettvev og (på en kongener-avhengig måte) i leveren, så en nøyaktig estimering av menneskekroppens byrde krever kunnskap om deres konsentrasjoner i lever og fettvev. Konsentrasjonen av disse hormonforstyrrende stoffene i blod er en essensiell informasjon for å forstå hvordan disse kjemikaliene disponeres mellom organene, og for å kalibrere vevskonsentrasjoner til den vanligste målingen av dioksiner og hos mennesker, som er en måling av dioksiner i blod.

Imidlertid er menneskelige data om vevsbakgrunnsnivåer ekstremt begrensede, og jeg er ikke klar over noen studier i britiske befolkninger, selv om det er flere europeiske studier som ser på blodnivåer av dioksiner. Det er en studie i en amerikansk befolkning, som viser noen personer med en historie med (antagelig yrkesmessig) eksponering for TCDD, men denne ble publisert i 1988, da bakgrunnsnivåene var betydelig høyere. Fettvevskonsentrasjoner var 83 ± 178 ng TCDD per kg lipidvekt. Det er tre nyere studier fra Japan, som spenner over 1999-2007, så disse bør være en indikasjon på det mye lavere gjeldende bakgrunnsnivået for dioksineksponering. Fettvevskonsentrasjoner var 139 ng TEQ (total dioksinlignende forbindelser) per kg lipidvekt (5,4 ± 4,6 ng TCDD per kg lipidvekt). Gitt de forskjellige kostholdsvanene til japanske befolkninger, sammenlignet med europeiske befolkninger, kan imidlertid disse estimatene avvike betydelig fra britiske verdier. Bestemmelse av menneskelige vevskonsentrasjoner av dioksiner er derfor et viktig spørsmål for å vurdere risikoen for folkehelsen fra disse forbindelsene, og denne informasjonen mangler for tiden for europeiske befolkninger. Denne informasjonen vil også veilede og informere om nødvendigheten av fortsatte tiltak for å redusere de miljømessige dioksinnivåene i Storbritannia.

En ytterligere aktuell problemstilling er knyttet til kroppsbelastningen av dioksiner hos overvektige individer, siden en økt BMI er assosiert med økt blodkonsentrasjon av dioksin og andre lipofile forurensninger, og effekten av vektreduksjon på konsentrasjonen og mengden av dioksiner i kroppen er ukjent. . Det er mulighet for at vektreduksjon kan føre til frigjøring av dioksiner fra fettvevsdepoter, ettersom fettvevet går tapt, og at de sirkulerende dioksinnivåene (og andre giftige lipofile kjemikalier) kan øke dersom dioksinet opprettholdes i kroppen, eller alternativt når fettvevet tapes, kan dioksiner konsentreres i det gjenværende fettvevet. Selv om det er noen bevis for at vekttap er assosiert med en økning i enkelte lipofile forurensninger, har ikke dioksiner blitt undersøkt for å se om disse øker etter vekttap. Hvis dioksinkonsentrasjonene i lipider øker etter vekttap, vil det også være nyttig å vurdere om de økte konsentrasjonene vedvarer eller raskt kommer i likevekt, og dataene fra denne studien kan også tillate en viss evaluering av dette spørsmålet. Den toksikodynamiske informasjonen vil tillate estimering og prediksjon av hva som vil skje med andre lipofile kjemikalier i kroppen.

Mål

Primære resultater:

1. Undersøkelse av toksikodynamikken til/dioksinfordelingen i fettet til en sykelig overvektig og komparativ kontrollpopulasjon
2. Karakterisering av belastningen av dioksiner i lever og fettvev, og forholdet til blodnivåer av dioksiner, i en britisk befolkning

Sekundært resultat:

Å bestemme om vekttap forårsaket av fedmekirurgi forårsaker en økning i vevskonsentrasjonen av dioksinlignende forbindelser

Hovedmålene med denne studien vil gi nyttig informasjon for å avgrense risikovurderingsprosessen for den overvektige befolkningen.

Eksperimentell metodikk Dette forslaget tar sikte på å undersøke tretti ikke-overvektige pasienter som tar prøver av lever (500 mg) og fettvev (visceralt og subkutant: 40 g hver) på tidspunktet for mage/abdominal kirurgi; og tretti overvektige pasienter som tok prøver av lever (500 mg) og fettvev (visceralt og subkutant: 40 g hver) på tidspunktet for å utføre Roux-en-y fedmekirurgi. Vekt og bioimpedans og matdagbok vil bli utført før operasjonen.

En ytterligere kroppsvekt og bioimpedans vil bli utført etter 3, 6, 9 og 12 måneder fra den overvektige befolkningen. En subkutan fettbiopsi vil bli tatt under lokalbedøvelse fra disse personene etter fedmekirurgi (minimum 10 % kroppsvekttap). En oversikt over vekttap siden fedmekirurgi vil dokumenteres med endringen i kroppssammensetning. Den statistiske kraften for å se en effekt av gastroplastikk, forutsatt en variasjonskoeffisient for TEQ-målinger på 75 % og en økning i TEQ på to ganger, er 90 % ved P<0,05 for en populasjon på tretti individer.

Skulle forsøkspersoner trenge ytterligere kirurgi (f. kolecystektomi, diagnostisk laproskopi) enten som følge av fedmekirurgi eller av andre grunner i løpet av 24 måneder etter første operasjon, vil det bli tatt en leverbiopsi og en visceral fettbiopsi under den fremtidige operasjonen. Hvis forsøkspersoner gjennomgår bukveggoperasjoner (f. Apronektomi, reparasjon av ventral brokk) i løpet av de 24 månedene etter første fedmeoperasjon, vil det bli tatt en subkutan fettbiopsi under den fremtidige operasjonen.

Måling av dioksiner og TEQ vil bli utført med høyoppløselig GC-MS i et laboratorium som er akkreditert for arbeid med dioksiner, i henhold til ISO17025. Metoden er validert til å ha høy sensitivitet (nødvendig for de små volumene av kliniske prøver) og robust kvalitetskontroll (nødvendig for analyser av bakgrunnsnivåer av dioksiner), og analytikerteamet har lang erfaring med å bruke denne teknologien med krevende biologiske prøver. Lipidinnholdet i prøven vev vil også bli målt for å tillate vurdering av lipidjusterte vevskonsentrasjoner for sammenligning på tvers av vev og blod, ettersom tidligere arbeid har vist at disse forbindelsene fordeler seg på tvers av vev hovedsakelig på grunnlag av lipidinnhold.

Statistisk analyse av effekten av gastroplastikk på dioksinbelastning og konsentrasjoner vil bruke en konvensjonell gjentatt tiltaksmetodikk. Modellering av sammenhengen mellom vevsdistribusjon og blodkonsentrasjoner av dioksiner, spesielt med hensyn til ulike kongenere, vil bli utført av Summit Toxicology, som har lang erfaring med disse analysene. Dataene vil bli evaluert innenfor rammen av en tidligere publisert toksikokinetisk modell, og potensielle kongenerspesifikke forskjeller i atferd vil bli evaluert.

Det forventes at innledende dataanalyse vil bli utført for å sammenligne dioksinbelastningen mellom overvektige og ikke-overvektige personer (per gram vev på våtvekt og på lipidjustert basis, og relatert til mager kroppsmasse). Den endelige dataanalysen vil også ta hensyn til endringen i dioksiner over tid forbundet med tap av kroppsvekt/endring i mager kroppsmasse, sammen med dioksinbelastningen i subkutant fettvev før og etter vekttap.