Środowiskowe chemikalia, które gromadzą się w tłuszczu

Tło Kluczowym czynnikiem w ocenie ryzyka związanego z dioksynami i pokrewnymi związkami zaburzającymi funkcjonowanie układu hormonalnego (w skrócie dioksynami) w populacji ludzkiej jest gromadzenie się tych substancji chemicznych w organizmie człowieka. „Okres półtrwania” prototypowej dioksyny, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyny (TCDD) u człowieka szacuje się na ~7 lat, ponieważ takie gromadzenie się tych substancji chemicznych w organizmie jest ważną kwestią . Te lipofilowe związki chemiczne gromadzą się w tkance tłuszczowej i (w sposób zależny od kongenerów) w wątrobie, dlatego dokładne oszacowanie obciążenia organizmu człowieka wymaga znajomości ich stężeń w wątrobie i tkance tłuszczowej. Stężenie tych substancji zaburzających funkcjonowanie układu hormonalnego we krwi jest istotną informacją dla zrozumienia, w jaki sposób te substancje chemiczne rozmieszczają się między narządami, oraz dla kalibracji stężeń w tkankach do najpowszechniejszego pomiaru dioksyn u ludzi, czyli pomiaru dioksyn we krwi.

Jednak dane ludzkie dotyczące poziomów tła w tkankach są bardzo ograniczone i nie są mi znane żadne badania w populacjach brytyjskich, chociaż istnieje kilka badań europejskich dotyczących poziomu dioksyn we krwi. Istnieje jedno badanie przeprowadzone w populacji amerykańskiej, które dotyczy niektórych osób z historią (prawdopodobnie zawodową) ekspozycji na TCDD, ale zostało ono opublikowane w 1988 r., kiedy poziomy tła były znacznie wyższe. Stężenia w tkance tłuszczowej wynosiły 83 ± 178 ng TCDD na kg masy lipidów. Istnieją trzy ostatnie badania z Japonii, obejmujące lata 1999-2007, więc powinny one wskazywać na znacznie niższy obecny poziom tła narażenia na dioksyny. Stężenie tkanki tłuszczowej wynosiło 139 ng TEQ (całkowita zawartość związków dioksynopodobnych) na kg masy lipidów (5,4 ± 4,6 ng TCDD na kg masy lipidów). Jednak biorąc pod uwagę różne nawyki żywieniowe populacji japońskich w porównaniu z populacjami europejskimi, szacunki te mogą znacznie różnić się od wartości brytyjskich. Oznaczanie stężeń dioksyn w tkankach ludzkich jest zatem ważnym zagadnieniem dla oceny ryzyka dla zdrowia publicznego stwarzanego przez te związki, a obecnie brakuje takich informacji w odniesieniu do populacji europejskich. Informacje te będą również wskazówką i informacją o konieczności kontynuowania działań w celu zmniejszenia poziomu dioksyn w środowisku w Wielkiej Brytanii.

Kolejna aktualna kwestia dotyczy obciążenia organizmu dioksynami u osób otyłych, ponieważ zwiększony BMI wiąże się ze zwiększonym stężeniem dioksyn i innych zanieczyszczeń lipofilowych we krwi, a wpływ redukcji masy ciała na stężenie i ilość dioksyn w organizmie jest nieznany . Istnieje możliwość, że redukcja masy ciała może spowodować uwolnienie dioksyn z magazynów tkanki tłuszczowej, ponieważ tkanka tłuszczowa jest tracona, oraz że poziomy krążących dioksyn (i innych toksycznych lipofilowych substancji chemicznych) mogą wzrosnąć, jeśli dioksyny będą utrzymywane w organizmie, lub alternatywnie w miarę utraty tkanki tłuszczowej dioksyny mogą gromadzić się w pozostałej tkance tłuszczowej. Chociaż istnieją pewne dowody na to, że utrata masy ciała jest związana ze wzrostem niektórych zanieczyszczeń lipofilowych, dioksyny nie zostały zbadane w celu sprawdzenia, czy zwiększają się one po utracie wagi. Jeśli stężenia dioksyn w lipidach wzrosną po utracie wagi, przydatne będzie również oszacowanie, czy te zwiększone stężenia utrzymują się, czy szybko równoważą, a dane z tego badania mogą również pozwolić na pewną ocenę tej kwestii. Informacje toksykodynamiczne pozwolą oszacować i przewidzieć, co stanie się z innymi lipofilowymi substancjami chemicznymi w organizmie.

Celuje

Główne wyniki:

1. Badanie toksykodynamiki dystrybucji dioksyn w tkance tłuszczowej chorobliwie otyłej i porównawczej populacji kontrolnej
2. Charakterystyka ładunku dioksyn w wątrobie i tkance tłuszczowej oraz związek z poziomem dioksyn we krwi w populacji Wielkiej Brytanii

Wynik drugorzędny:

Ustalenie, czy utrata masy ciała spowodowana chirurgią bariatryczną powoduje wzrost stężenia w tkankach związków dioksynopodobnych

Główne cele tego badania dostarczą przydatnych informacji w celu udoskonalenia procesu oceny ryzyka dla populacji otyłej.

Metodologia eksperymentalna Ta propozycja ma na celu zbadanie trzydziestu nieotyłych pacjentów pobierających próbki wątroby (500 mg) i tkanki tłuszczowej (trzewnej i podskórnej: po 40 g każda) w czasie operacji żołądka/brzusznej; i trzydziestu otyłych pacjentów, pobierając próbki wątroby (500 mg) i tkanki tłuszczowej (trzewnej i podskórnej: 40 g każda) w czasie przeprowadzania operacji bariatrycznej Roux-en-y. Waga i bioimpedancja oraz dzienniczek żywieniowy zostaną wykonane przed operacją.

Dalsze pomiary masy ciała i bioimpedancji zostaną przeprowadzone w wieku 3, 6, 9 i 12 miesięcy od populacji otyłej. Podskórna biopsja tkanki tłuszczowej zostanie pobrana w znieczuleniu miejscowym od tych osób po operacji bariatrycznej (utrata co najmniej 10% masy ciała). Zapis utraty wagi od operacji bariatrycznej zostanie udokumentowany zmianą składu ciała. Statystyczna moc dostrzegania efektu gastoplastyki, przy założeniu współczynnika zmienności pomiarów TEQ wynoszącego 75% i dwukrotnego wzrostu TEQ, wynosi 90% przy P<0,05 dla populacji trzydziestu osób.

Jeśli pacjenci będą potrzebować dodatkowej operacji (np. cholecystektomii, laproskopii diagnostycznej) w następstwie operacji bariatrycznej lub z innych przyczyn w ciągu 24 miesięcy po pierwszej operacji, podczas przyszłej operacji zostanie pobrana biopsja wątroby i biopsja tkanki tłuszczowej trzewnej. Jeśli pacjenci przechodzą operacje ściany jamy brzusznej (np. apronektomia, naprawa przepukliny brzusznej) w ciągu 24 miesięcy po wstępnej operacji bariatrycznej podczas przyszłej operacji zostanie pobrana biopsja podskórnej tkanki tłuszczowej.

Pomiar dioksyn i TEQ zostanie wykonany metodą GC-MS wysokiej rozdzielczości w laboratorium akredytowanym do pracy z dioksynami, zgodnie z normą ISO17025. Metoda została zwalidowana pod kątem wysokiej czułości (niezbędnej w przypadku małych objętości próbek klinicznych) i solidnej kontroli jakości (niezbędnej do analiz poziomów dioksyn w tle), a zespół analityczny ma duże doświadczenie w stosowaniu tej technologii z wymagającymi próbkami biologicznymi. Zmierzona zostanie również zawartość lipidów w pobranych tkankach, aby umożliwić ocenę stężeń w tkankach dostosowanych do lipidów w celu porównania między tkankami i krwią, ponieważ poprzednie prace wykazały, że związki te dzielą się w tkankach głównie na podstawie zawartości lipidów.

Analiza statystyczna wpływu gastoplastyki na obciążenie i stężenie dioksyn będzie wykorzystywać konwencjonalną metodologię powtarzanych pomiarów. Modelowanie zależności między rozmieszczeniem tkanek a stężeniem dioksyn we krwi, zwłaszcza w odniesieniu do różnych kongenerów, zostanie podjęte przez firmę Summit Toxicology, która ma duże doświadczenie w tych analizach. Dane zostaną ocenione w ramach wcześniej opublikowanego modelu toksykokinetycznego i ocenione zostaną potencjalne specyficzne dla kongenerów różnice w zachowaniu.

Przewiduje się, że zostanie przeprowadzona wstępna analiza danych porównująca obciążenie dioksynami między osobami otyłymi i zdrowymi (na gram tkanki w stanie mokrym i na podstawie skorygowanej zawartości lipidów oraz w odniesieniu do beztłuszczowej masy ciała). Ostateczna analiza danych uwzględni również zmiany dioksyn w czasie związane z utratą masy ciała/zmianą beztłuszczowej masy ciała, wraz z ładunkiem dioksyn w podskórnej tkance tłuszczowej przed i po utracie wagi.