Chemo-immunotherapie gevolgd door Durvalumab en Ceralasertib bij niet eerder behandelde patiënten met kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd >= 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1 binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie (bijlage A van protocol).
• Histologisch of cytologisch bevestigd kleincellig longcarcinoom
• Uitgebreide stadiumziekte
• Patiënt moet geschikt worden geacht voor een op platina gebaseerde chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor ES-SCLC. Chemotherapie moet Carboplatine of Cisplatine in combinatie met Etoposide bevatten.
• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 voor solide tumoren binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.

• Voorafgaande behandeling moet binnen het volgende aantal dagen voorafgaand aan registratie zijn voltooid:

  --Palliatieve bestraling: voor pijnlijke botlaesie moet voorafgaand aan registratie voltooid zijn en hersteld zijn van significante beenmergtoxiciteit. Voor patiënten die WBRT hebben gekregen, is 14 dagen wash-out vereist voorafgaand aan de onderzoekstherapie. Patiënt moet van steroïden af ​​zijn zonder verergering van symptomen die verband houden met hersenmetastasen. De patiënt moet een stabiele dosis anti-epilepticum krijgen.

• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving

  • Hematologisch

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1500/mm^3
    • Bloedplaatjes >/= 100.000/mm^3
    • Hemoglobine (Hgb) >/= 9 g/dL

  • Nier

    • Creatinine </= 1,5 x ULN
    • Berekende creatinineklaring >/= 50 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft-Gault als de creatinine hoger is dan 1,5 x ULN (60 ml/min als cisplatine wordt toegediend)

  • lever

    • Bilirubine </= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), </= 3 x ULN bij voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert
    • Aspartaataminotransferase (AST) </= 2,5 x ULN (als levermetastasen dan </= 5 x ULN)
    • Alanine-aminotransferase (ALT) </= 2,5 x ULN (als levermetastasen dan </= 5 x ULN)
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersonen die tijdens het onderzoek seksueel actief willen zijn, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van screening, gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en gedurende de 90- dag na de wash-outperiode. Zie paragraaf 5.6.2.3 van het protocol voor volledige details.

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande systemische therapie voor uitgebreid stadium of recidiverende SCLC
• Patiënten met recidiverende SCLC, die in het verleden chemotherapie of definitieve bestraling van de borst hebben gekregen voor SCLC in een beperkt stadium.
• Klinisch significante actieve infectie die systemische therapie vereist
• Zwanger of borstvoeding (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelnemers die momenteel andere onderzoeksagenten ontvangen
• Actieve maligniteit waarvoor een andere behandeling nodig is dan kleincellige longkanker, met uitzondering van: niet-melanome huidkanker, niet-invasieve colonpoliepen, oppervlakkige blaastumoren, baarmoederhalskanker in situ, ductaal carcinoom in situ van de borst, monoklonale B-cellymfocytose of monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis.
• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden (> 10 mg prednison of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie. Patiënt die fysiologische corticosteroïdvervangende therapie krijgt voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. Topische, geïnhaleerde of intra-articulaire steroïden worden niet als systemische steroïden beschouwd. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) of voorafgaand aan chemotherapie is toegestaan.

• Actieve auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], systemische lupus erythematosus of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) klinisch stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische immunosuppressieve therapie nodig is
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
  • Diabetes mellitus met of zonder insulinesubstitutietherapie
• Heeft een voorgeschiedenis van aan immuuntherapie gerelateerde pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren
• Patiënten met onbehandelde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose worden uitgesloten. Eerder behandelde CZS-metastasen en geen behoefte aan steroïden gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan. Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan ​​en mag gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie geen toevallen hebben. Kan restsymptomen hebben als nieuwe basislijn. Beeldvorming van de hersenen met MRI (bij voorkeur) of CT met contrast moet worden uitgevoerd bij alle proefpersonen bij de screening om hersenmetastasen te evalueren.
• Bekende geschiedenis van hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2 antilichamen). Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA
• Bekende geschiedenis van actieve tuberculose
• Geschiedenis van allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Geschiedenis van Ataxia telangiëctasie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige en actieve ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen (NYHA klasse III-IV), actieve inflammatoire darmziekte, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde toevallen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die therapietrouw zouden beperken met studiewensen
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor durvalumab, ceralasertib of een van de hulpstoffen van het product
• Patiënten die zijn gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die een adequate absorptie van ceralasertib zouden verhinderen.
• Patiënten met een gewicht <= 30 kg.

• Het is mogelijk dat deelnemers geen medicijnen of stoffen krijgen die krachtige remmers of inductoren zijn van CYP3A4 (bijlage B van het protocol).

  • Er is een vereiste uitwasperiode van 5 halfwaardetijden van dergelijke middelen voorafgaand aan het starten met ceralasertib, of drie weken voor sint-janskruid.
  • Voor niet-krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 is de beslissing om een ​​patiënt toe te staan ​​zich in te schrijven voor het onderzoek naar het beste oordeel van de onderzoeker. Let op: dit zijn onder meer gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica en andere medicijnen die worden vermeld in de sectie gelijktijdige medicijnen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
  • Blootstelling aan andere geneesmiddelen die door CYP3A4 en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd, kan verminderd zijn en aanvullende monitoring kan nodig zijn.
  • Het gebruik van kruidensupplementen of 'folkremedies' (en medicijnen en voedingsmiddelen die de CYP3A-activiteit aanzienlijk moduleren) moet worden ontmoedigd. Indien dit noodzakelijk wordt geacht, kunnen dergelijke producten met de nodige voorzichtigheid worden toegediend en kan de reden voor gebruik worden gedocumenteerd in de CRF.