Toepassing van niet-invasieve hersenstimulatie bij de revalidatie van Alzheimer (StimoLaMente)

METHODEN EN PROCEDURES

De voorgestelde materialen en onderzoeksmethoden zijn de volgende:

• Toediening van rTMS in theta burst-modus (TBS - intermitterend en continu)
• Beheer van computergestuurde cognitieve training
• Afname van een batterij neuropsychologische testen
• Beheer van vragenlijsten en schalen
• Opname van het elektro-encefalogram (EEG)
• Combinatie van EEG-registratie met single-pulse TMS-toediening (TMS-EEG)

Er worden verschillende TBS-stimulatieprotocollen toegepast:

1. Intermitterende theta burst-stimulatie (iTBS): dit protocol bestaat uit het toedienen van 600 pulsen verdeeld in blokken van 3 pulsen van 50 Hz die worden toegepast van 5 Hz (elke 200 ms), waarbij 2 s stimulatie wordt afgewisseld met 8 s pauze.
2. Continue theta burst-stimulatie (cTBS): dit protocol bestaat uit het toedienen van 600 pulsen verdeeld in blokken van 3 pulsen van 50 Hz die worden toegepast van 5 Hz (elke 200 ms).

In beide stimulatieprotocollen zal de stimulatie-intensiteit gelijk zijn aan 80% van de motorische drempelwaarde in rust. Wat betreft de protocollen waarbij schijn-/placebostimulatie wordt toegepast, wordt de rTMS toegediend door een stuk hout of plastic van ongeveer 30 mm dik op de spoel aan te brengen, een afstand die ervoor zorgt dat de magnetische puls de cortex niet bereikt. , en gebouwd om eruit te zien als een integraal onderdeel van het apparaat. Alle stimulatieparameters die in dit onderzoek zijn gebruikt, zijn in overeenstemming met de veiligheidsrichtlijnen voor de toepassing van rTMS.

Cognitief revalidatieprotocol Voor patiënten die zijn toegewezen aan het protocol inclusief de toepassing van cognitieve training (TBS + CT; CT), wordt de training onmiddellijk na de toepassing van rTMS gegeven (zowel in de echte intermitterende of continue toestand, als placebo) en duurt 25 minuten. Cognitieve training zal worden toegediend via speciale software die een geïndividualiseerde adaptieve methodologie gebruikt op basis van de prestaties van de deelnemer.

Het herstel van geheugenfuncties, geassocieerd met de stimulatie van de linker DLPFC, zal gericht zijn op het leren van gezichts-naamassociaties. De gezichtsnaamassociatietraining omvat een verwervingsfase waarin patiënten gezichten met een bijbehorende naam te zien krijgen en wordt gevraagd deze associaties te onthouden. De reproductiefase volgt op de trainingsfase, waarin de taak van de patiënt zal bestaan ​​uit het vinden van het gezicht dat overeenkomt met de bijbehorende naam. Op basis van de prestaties van de patiënt wordt de moeilijkheidsgraad gemoduleerd door het aantal te onthouden associaties te verhogen of te verlagen en eventueel, voor hogere moeilijkheidsgraden, door andere te onthouden informatie toe te voegen (bijvoorbeeld een beroep).

Neuropsychologisch en psychologisch onderzoek Alle patiënten ondergaan een neuropsychologisch onderzoek vóór aanvang van de behandeling (t0), aan het einde van de intensieve behandelfase (t1), aan het einde van de onderhoudsfase (t2), en na 3 (t3) en 5 maanden (t4) vanaf het begin van de behandeling (Figuur 1).

De evaluatie van de patiënten na enige tijd (follow-up) vanaf het einde van de behandeling zal het mogelijk maken om de langetermijneffecten te verifiëren.

Een mogelijk "oefeneffect" als gevolg van de herhaalde en snelle afname van neuropsychologische tests wordt verwacht en zal in aanmerking worden genomen bij de gegevensanalyse, zoals bij alle experimentele protocollen van dit type. Het oefeneffect is een factor die alle experimentele groepen gemeen hebben en heeft geen invloed op de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling, het primaire doel van het onderzoek.

Het EEG wordt verkregen uit 64 gesinterde Ag / AgCl-elektroden die op de hoofdhuid worden geplaatst in overeenstemming met het internationale 10-20-systeem via een EEG-acquisitiesysteem dat compatibel is met TMS. Het EEG-signaal wordt verkregen met een hoogdoorlaatfilter op 0,01 Hz, een laagdoorlaatfilter op 1000 Hz en met een bemonsteringsfrequentie van 5000 Hz. De impedantie van de elektroden wordt onder de 5 kΩ gehouden. De TMS-EEG co-registratie zal bestaan ​​uit de toediening van 120 pulsen op het doelgebied gestimuleerd in de toepassingsfase van het protocol (rechter DLPFC of linker DLPFC) met een intensiteit gelijk aan 110% van de motorische drempel in rust met een willekeurige frequentie tussen 0,2 - 0,4 Hz. De analyse van de gegevens die zijn geregistreerd door de combinatie van TMS-EEG zal een grondige evaluatie mogelijk maken van de modulaties van corticale activiteit veroorzaakt door de verschillende behandelingsprotocollen en zal in het bijzonder het onderzoek mogelijk maken van corticale prikkelbaarheid en inhibitie, connectiviteit cortico- corticale en het intrinsieke vermogen van de gestimuleerde gebieden om oscillerende activiteit te genereren. Deze methode zal in staat zijn om een ​​unieke maatstaf te bieden voor lokale corticale activiteit en effectieve corticale corticale connectiviteit.

De karakterisering en organisatie van hersennetwerken zal worden onderzocht met behulp van grafentheorie.

Statistische analyse:

De variabelen die in aanmerking zullen worden genomen voor de analyse van klinische, neuropsychologische en neurofysiologische gegevens zijn: a) behandeleffect in de tijd (t0, t1, t2, t3, t4); b) type behandelprotocol (combinatie TBS en cognitieve training, geïsoleerde toepassing TBS, geïsoleerde toepassing cognitieve training); c) type stimulatieprotocol (cTBS, iTBS) en d) klinische groep (AD of MCI). Het experimentele ontwerp zal zowel "binnen proefpersonen" binnen elke variabele van belang zijn (bijvoorbeeld het verschil onderzoeken tussen t1 en basislijn om het effect van intensieve behandeling te evalueren), als "tussen proefpersonen" met betrekking tot de gegevens tussen de verschillende behandelingsprotocollen (voor bijvoorbeeld het verschil onderzoeken tussen de combinatie van TBS en cognitieve training en geïsoleerde toepassing van TBS, om te evalueren welk protocol de grootste voordelen oplevert), tussen verschillende stimulatieprotocollen (bijvoorbeeld het verschil onderzoeken tussen cTBS en iTBS om te evalueren welk protocol meer voordelen oplevert ) en tussen klinische aandoeningen (om te beoordelen of dezelfde behandeling leidt tot verschillen in het bereikte voordeel tussen de twee groepen patiënten, AD en MCI).

Berekening van de steekproefomvang:

De primaire uitkomst voor de berekening van de steekproefomvang werd gedefinieerd als het effect van het cTBS-protocol en het iTBS-protocol (beide in combinatie met cognitieve training) in vergelijking met de behandeling die de combinatie van cognitieve training met TBS-placebo omvatte, en die waarbij alleen de TBS-protocollen die afzonderlijk worden toegepast, op de MMSE-score die aan het einde van de behandeling wordt behaald. Op basis van de resultaten van een eerder rTMS-onderzoek bij een steekproef van AD-patiënten (Ahmed et al. 2012), schatten we dat er aan het einde van onze behandeling een verbetering zal zijn in de MMSE-score van minstens 3 punten (SD of change = 2,95) voor protocollen die de combinatie van cognitieve training en echte TBS omvatten, en van 0,2 punten (SD van verandering = 2,7) voor de behandeling die de combinatie van cognitieve training en placebo TBS inhoudt. Rekening houdend met een alfawaarde van 0,05 en een power van 0,80 schatten we dat het aantal te werven patiënten 16 patiënten per groep zou moeten zijn, verhoogd tot 20 per groep om rekening te houden met een mogelijk uitvalpercentage van 20%.

Technieken voor gegevensverwerking Gedrags- en neurofysiologische gegevens zullen worden geanalyseerd door variantieanalyse (ANOVA) en post-hoc vergelijkingen (t-test, contrastanalyse).

Statistische verwerkingssoftware De gegevensverwerking wordt uitgevoerd met BrainVision Analyzer, SPSS en/of Statistica software.

Ethische overwegingen en beoordeling van de risico-batenverhouding:

Verwachte voordelen Op basis van de aannames van het huidige project zouden patiënten die de behandeling zullen ondergaan die de gecombineerde toepassing van rTMS en cognitieve training omvat, een klinische respons moeten vertonen, gebaseerd op de hierboven vermelde primaire eindpunten, beter dan de patiënten die zijn toegewezen aan de protocollen in waarin rTMS en cognitieve training geïsoleerd worden toegepast. Het onderzoek levert ook indirecte wetenschappelijke/cognitieve voordelen op, in termen van het bevorderen van kennis over de ontwikkeling van behandelingen met bewezen doeltreffendheid en over de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ziekte van Alzheimer.

Potentiële risico's:

De risico's worden echter gevormd door het gebruik van elektromedische apparatuur, die allemaal een EG-goedkeuring hebben voor gebruik bij patiënten. Voor dit protocol zullen alle passende veiligheidsmaatregelen worden genomen voor studies met hersenstimulatie zoals aangegeven door de internationale wetenschappelijke gemeenschap. Hoewel volgens de internationale richtlijnen voor het veilig toedienen van TMS geen bijwerkingen worden verwacht, moet worden opgemerkt dat de omgeving waarin het onderzoek zal plaatsvinden en het betrokken personeel in staat zijn om te gaan met eventuele bijwerkingen van stimulatie. De gekozen stimulatieparameters houden rekening met de klinische doelen en de veiligheid van de deelnemers. Met betrekking tot EEG-procedures is roodheid van de huid direct onder de elektroden mogelijk, als gevolg van slijtage door het aanbrengen van de elektrisch geleidende gel.

Alle procedures waarin het onderzoek voorziet, zullen worden uitgevoerd met bijzondere aandacht voor de betrokken patiënt en het nemen van alle nodige maatregelen zodat er geen kritieke problemen in verband met stress of vermoeidheid ontstaan.

Risico/batenverhouding:

Er wordt aangenomen dat in het voorgestelde studieprogramma de risico-batenverhouding in het voordeel is van voordeel, in termen van meer kennis en verwacht direct voordeel voor de deelnemers. Volgens de classificatie van een consensusdocument maakt dit protocol deel uit van klasse 2-onderzoeken, die onderzoeken identificeren met indirecte voordelen en matige risico's: dit zijn onderzoeken met patiënten waarbij het klinische voordeel speculatief is, maar waaruit belangrijke gegevens kunnen komen voor de ontwikkeling van effectieve behandelingen.

Ethische overwegingen:

Aan het einde van het onderzoek zullen de patiënten niet op de hoogte worden gebracht van het behandelingsprotocol waaraan ze zijn toegewezen, maar zullen ze worden geïnformeerd over de algemene resultaten van het onderzoek en zullen ze een rapport ontvangen met een samenvatting van de resultaten die door het project zijn bereikt.

Geïnformeerde toestemming:

Deelname aan het onderzoek is op vrijwillige basis: elke proefpersoon krijgt expliciete informatie over de aard van het project en moet een schriftelijke toestemming ondertekenen voordat ze kunnen worden opgenomen. Deelnemers kunnen hun toestemming voor deelname op elk moment intrekken, zonder enige gevolgen.

Gegevensopslag en -verwerking:

De gegevens worden beschermd en geanonimiseerd volgens de geldende procedures. Alle gegevens met betrekking tot identificatie worden versleuteld binnen de database en de proefpersonen worden alleen geïdentificeerd met een code. De aard van het onderzoek maakt het echter noodzakelijk om de gegevens met betrekking tot de identificatie van de deelnemers te bewaren, omdat het project voorziet in vervolgevaluaties. De toegang tot de databank met de verzamelde gegevens en de resultaten is voorbehouden aan de bij het project betrokken onderzoekers. Gevoelige gegevens en alle papieren gegevens worden bij de verschillende faciliteiten achter slot en grendel bewaard. De onderzoeksmanager zal ook verantwoordelijk zijn voor de juiste bewaring van deze gegevens. Aangezien deze studie experimentele gegevens bevat, zullen de experimentele gegevens later worden gepubliceerd en gedeeld met nationale en internationale wetenschappelijke gemeenschappen.