Aplikace neinvazivní mozkové stimulace při rehabilitaci Alzheimerovy choroby (StimoLaMente)

METODY A POSTUPY

Navržené materiály a metody vyšetřování budou následující:

• Správa rTMS v režimu theta burst (TBS - intermitentní a kontinuální)
• Vedení počítačového kognitivního tréninku
• Administrace baterie neuropsychologických testů
• Administrace dotazníků a škál
• Záznam elektroencefalogramu (EEG)
• Kombinace záznamu EEG s jednorázovým podáním TMS (TMS-EEG)

Budou použity různé stimulační protokoly TBS:

1. Intermitentní stimulace theta burstem (iTBS): tento protokol spočívá v podání 600 pulzů rozdělených do bloků po 3 pulzech o frekvenci 50 Hz, které jsou aplikovány při frekvenci 5 Hz (každých 200 ms), přičemž se střídají 2 s stimulace s 8 s pauzou.
2. Kontinuální stimulace theta burstem (cTBS): tento protokol spočívá v podání 600 pulzů rozdělených do bloků po 3 pulzech při 50 Hz, které jsou aplikovány při 5 Hz (každých 200 ms).

V obou stimulačních protokolech bude intenzita stimulace rovna 80 % hodnoty motorického prahu v klidu. Pokud jde o protokoly, které zahrnují aplikaci simulované/placebové stimulace, bude rTMS aplikována přiložením kusu dřeva nebo plastu o tloušťce asi 30 mm na cívku, což je vzdálenost, která zajišťuje, že magnetický pulz nedosáhne kortexu. a postavený tak, aby vypadal jako nedílná součást přístroje. Všechny stimulační parametry použité v této studii jsou v souladu s bezpečnostními pokyny pro aplikaci rTMS.

Protokol kognitivní rehabilitace U pacientů zařazených do protokolu včetně aplikace kognitivního tréninku (TBS + CT; CT) bude trénink podáván bezprostředně po aplikaci rTMS (jak v reálném intermitentním nebo kontinuálním stavu, tak placebo) a bude trvat 25 minut. Kognitivní trénink bude řízen prostřednictvím specializovaného softwaru, který využívá individualizovanou adaptivní metodologii založenou na výkonu účastníka.

Rehabilitace paměťových funkcí, spojená se stimulací levého DLPFC, bude zaměřena na učení asociací se jménem. Nácvik asociace se jménem obličeje zahrnuje akviziční fázi, ve které jsou pacientům zobrazeny obličeje s přiřazeným jménem a jsou požádáni, aby si tyto asociace zapamatovali. Fáze reprodukce navazuje na fázi tréninku, ve které bude úkolem pacienta najít obličej, který odpovídá přidruženému jménu. Na základě výkonu pacienta je úroveň obtížnosti modulována zvýšením nebo snížením počtu asociací k zapamatování a případně u vyšších úrovní obtížnosti přidáním dalších informací k zapamatování (například povolání).

Neuropsychologické a psychologické vyšetření Všichni pacienti podstoupí neuropsychologické vyšetření před zahájením léčby (t0), na konci fáze intenzivní léčby (t1), na konci udržovací fáze (t2) a po 3 (t3) a 5 měsíců (t4) od zahájení léčby (obrázek 1).

Hodnocení pacientů po určité době (sledování) od ukončení léčby umožní ověření dlouhodobých účinků.

Očekává se možný „cvičný efekt“ vyplývající z opakovaného a rychlého podávání neuropsychologických testů a bude zohledněn při analýze dat, jako u všech experimentálních protokolů tohoto typu. Praktický efekt je faktorem společným pro všechny experimentální skupiny a neovlivňuje hodnocení účinnosti léčby, což je primární cíl studie.

EEG bude získáno ze 64 slinutých Ag / AgCl elektrod umístěných na pokožce hlavy v souladu s mezinárodním systémem 10-20 prostřednictvím systému akvizice EEG kompatibilního s TMS. Signál EEG bude získáván pomocí horní propusti při 0,01 Hz, dolní propusti při 1000 Hz a se vzorkovací frekvencí 5000 Hz. Impedance elektrod bude udržována pod 5 kΩ. Souběžná registrace TMS-EEG bude spočívat v podání 120 pulzů na cílovou oblast stimulovaných v aplikační fázi protokolu (pravý DLPFC nebo levý DLPFC) v intenzitě rovné 110 % motorického prahu v klidu s náhodným frekvence mezi 0,2- 0,4 Hz. Analýza dat zaznamenaných kombinací TMS-EEG umožní hloubkové hodnocení modulací kortikální aktivity vyvolané různými léčebnými protokoly a zejména umožní zkoumání kortikální excitability a inhibice, konektivity kortiko- kortikální a vnitřní schopnost stimulovaných oblastí generovat oscilační aktivitu. Tato metoda bude schopna poskytnout unikátní měření lokální kortikální aktivity a efektivní kortikálně-kortikální konektivity.

Charakterizace a organizace mozkových sítí bude zkoumána pomocí teorie grafů.

Statistická analýza:

Proměnné, které budou brány v úvahu pro analýzu klinických, neuropsychologických a neurofyziologických dat, jsou: a) účinek léčby v čase (t0, t1, t2, t3, t4); b) typ léčebného protokolu (kombinace TBS a kognitivního tréninku, izolovaná aplikace TBS, izolovaná aplikace kognitivního tréninku); c) typ stimulačního protokolu (cTBS, iTBS) ad) klinická skupina (AD nebo MCI). Experimentální design bude jak „uvnitř subjektů“ v rámci každé proměnné zájmu (například zkoumání rozdílu mezi t1 a výchozí hodnotou pro vyhodnocení účinku intenzivní léčby), tak „mezi subjekty“ s ohledem na data mezi různými protokoly léčby (např. například zkoumání rozdílu mezi kombinací TBS a kognitivním tréninkem a izolovanou aplikací TBS, aby se vyhodnotilo, který protokol přináší největší přínosy), mezi různými stimulačními protokoly (například zkoumání rozdílu mezi cTBS a iTBS s cílem vyhodnotit, který protokol přináší větší přínosy ) a mezi klinickými stavy (k posouzení, zda stejná léčba vede k rozdílům v dosaženém přínosu mezi dvěma skupinami pacientů, AD a MCI).

Výpočet velikosti vzorku:

Primární výsledek pro výpočet velikosti vzorku byl definován jako účinek protokolu cTBS a protokolu iTBS (oba v kombinaci s kognitivním tréninkem) ve srovnání s léčbou zahrnující kombinaci kognitivního tréninku s placebem TBS a léčbou, která zahrnuje pouze protokoly TBS aplikované izolovaně na skóre MMSE dosažené na konci léčby. Na základě výsledků předchozí studie rTMS na vzorku pacientů s AD (Ahmed et al. 2012) odhadujeme, že na konci naší léčby dojde ke zlepšení skóre MMSE minimálně o 3 body (SD of change = 2,95) u protokolů, které zahrnují kombinaci kognitivního tréninku a skutečné TBS, a 0,2 bodu (SD změny = 2,7) u léčby, která zahrnuje kombinaci kognitivního tréninku a placeba TBS. S ohledem na hodnotu alfa 0,05 a sílu 0,80, odhadujeme, že počet pacientů, kteří mají být přijati, by měl být 16 pacientů na skupinu, zvýšený na 20 na skupinu, aby se vzala v úvahu možná míra odchodu 20 %.

Techniky poskytované pro zpracování dat Behaviorální a neurofyziologická data budou analyzována analýzou rozptylu (ANOVA) a post-hoc srovnáním (t-test, kontrastní analýza).

Software pro statistické zpracování Zpracování dat bude prováděno pomocí softwaru BrainVision Analyzer, SPSS a/nebo Statistica.

Etické úvahy a posouzení poměru rizika a přínosu:

Očekávané přínosy Na základě předpokladů tohoto projektu by pacienti, kteří dostanou léčbu, která zahrnuje kombinovanou aplikaci rTMS a kognitivního tréninku, měli vykazovat klinickou odpověď, založenou na primárních cílových parametrech uvedených výše, lepší než pacienti přiřazení k protokolům v které se rTMS a kognitivní trénink uplatňují izolovaně. Výzkum také poskytuje nepřímé vědecké / kognitivní výhody, pokud jde o pokrok ve znalostech o vývoji léčby s prokázanou účinností ao mechanismech, které jsou základem Alzheimerovy demence.

Možná rizika:

Rizika představuje používání elektrolékařských zařízení, která však všechna mají povolení ES pro použití u pacientů. Pro tento protokol budou zavedena všechna vhodná bezpečnostní opatření pro studie se stimulací mozku, jak uvádí mezinárodní vědecká komunita. I když se v souladu s mezinárodními směrnicemi pro bezpečné podávání TMS neočekávají žádné nežádoucí účinky, je třeba poznamenat, že prostředí, ve kterém bude výzkum probíhat, a zúčastněný personál jsou schopni se vyrovnat s případnými vedlejšími účinky stimulace. Zvolené parametry stimulace berou v úvahu klinické cíle a bezpečnost účastníků. U EEG výkonů je možné zarudnutí kůže bezprostředně pod elektrodami po abrazi z aplikace elektrovodivého gelu.

Všechny postupy předpokládané výzkumem budou prováděny se zvláštní pozorností dotčenému pacientovi a přijmou se všechna nezbytná opatření, aby nevznikly žádné kritické problémy související se stresem nebo únavou.

Poměr rizika a přínosu:

Předpokládá se, že v navrhovaném studijním programu je poměr rizika a přínosu ve prospěch přínosu, pokud jde o zvýšení znalostí a očekávaný přímý přínos pro účastníky. Podle klasifikace konsenzuálního dokumentu je tento protokol součástí studií třídy 2, které identifikují studie s nepřímým přínosem a středním rizikem: jedná se o studie s pacienty, kde je klinický přínos spekulativní, ale z nichž by mohla pocházet důležitá data pro vývoj účinných léčebných postupů.

Etická hlediska:

Na konci studie nebudou pacienti informováni o léčebném protokolu, ke kterému byli zařazeni, ale budou informováni o celkových výsledcích studie a obdrží zprávu obsahující shrnutí výsledků dosažených v rámci projektu.

Informovaný souhlas:

Účast ve studii je dobrovolná: každý subjekt obdrží explicitní informace o povaze projektu a před zařazením do studie bude muset podepsat písemný souhlas. Účastníci mohou svůj souhlas s účastí kdykoli odvolat bez jakýchkoli následků.

Ukládání a zpracování dat:

Údaje budou chráněny a anonymizovány v souladu s platnými postupy. Veškeré údaje týkající se identifikace budou v rámci databáze šifrovány a subjekty budou identifikovány pouze kódem. Povaha studie však vyžaduje zachování údajů o identifikaci účastníků, protože projekt umožňuje následná hodnocení. Přístup k databázi obsahující shromážděná data a výsledky bude vyhrazen výzkumníkům zapojeným do projektu. Citlivá data a všechna papírová data budou uchovávána pod zámkem v různých zařízeních. Vedoucí výzkumu bude také odpovědný za vhodné uchování těchto dat. Protože tato studie zahrnuje experimentální data, budou experimentální data později publikována a sdílena s národními a mezinárodními vědeckými komunitami.