Ei-invasiivisen aivostimulaation käyttö Alzheimerin kuntoutuksessa (StimoLaMente)

MENETELMÄT JA MENETTELYT

Ehdotetut materiaalit ja tutkimusmenetelmät ovat seuraavat:

• rTMS:n hallinta theta-pursketilassa (TBS - ajoittainen ja jatkuva)
• Tietokoneistetun kognitiivisen koulutuksen hallinto
• Neuropsykologisten testien hallinta
• Kyselylomakkeiden ja asteikkojen hallinta
• Elektroenkefalogrammin (EEG) tallentaminen
• EEG-tallennuksen yhdistelmä yhden pulssin TMS-hallinnan (TMS-EEG) kanssa

Erilaisia ​​TBS-stimulaatioprotokollia käytetään:

1. Jaksottainen theta-purskestimulaatio (iTBS): tämä protokolla koostuu 600 pulssin antamisesta, jotka on jaettu 3 pulssin lohkoihin 50 Hz:llä, joita käytetään 5 Hz:llä (200 ms:n välein), vuorotellen 2 s stimulaatiota 8 s tauon kanssa.
2. Jatkuva theta-purske-stimulaatio (cTBS): tämä protokolla koostuu 600 pulssin antamisesta jaettuna 3 pulssin lohkoihin 50 Hz:llä, jotka syötetään 5 Hz:llä (200 ms:n välein).

Molemmissa stimulaatioprotokollassa stimulaation intensiteetti on 80 % motorisesta kynnysarvosta levossa. Mitä tulee protokolliin, joihin liittyy vale-/plasebostimulaatio, rTMS annetaan levittämällä kelaan noin 30 mm paksu puu- tai muovipala, joka varmistaa sen, että magneettinen pulssi ei saavuta aivokuorta. , ja rakennettu siten, että se näkyy kiinteänä osana laitetta. Kaikki tässä tutkimuksessa käytetyt stimulaatioparametrit ovat rTMS:n käytön turvallisuusohjeiden mukaisia.

Kognitiivinen kuntoutusprotokolla Potilaille, jotka on määrätty protokollaan, joka sisältää kognitiivisen harjoittelun (TBS + CT; CT), harjoitus annetaan välittömästi rTMS:n käytön jälkeen (sekä todellisessa ajoittaisessa tai jatkuvassa tilassa ja lumelääkkeessä) ja se kestää 25 minuuttia. Kognitiivinen koulutus toteutetaan erillisen ohjelmiston avulla, joka käyttää yksilöllistä mukautuvaa menetelmää osallistujan suoritusten perusteella.

Vasemman DLPFC:n stimulaatioon liittyvä muistitoimintojen kuntoutus keskittyy kasvojen nimiassosiaatioiden oppimiseen. Kasvojen nimien yhdistämiskoulutus sisältää hankintavaiheen, jossa potilaille näytetään kasvot, joilla on yhdistetty nimi, ja heitä pyydetään muistamaan nämä assosiaatiot. Lisääntymisvaihe seuraa harjoitteluvaihetta, jossa potilaan tehtävänä on löytää nimeä vastaavat kasvot. Vaikeustasoa muutetaan potilaan suorituskyvyn perusteella lisäämällä tai vähentämällä muistiin tehtävien assosiaatioiden määrää ja mahdollisesti korkeammilla vaikeustasoilla lisäämällä muita muistiin jääviä tietoja (esim. ammatti).

Neuropsykologinen ja psykologinen arviointi Kaikille potilaille tehdään neuropsykologinen arviointi ennen hoidon aloittamista (t0), intensiivisen hoitovaiheen lopussa (t1), ylläpitovaiheen lopussa (t2) ja 3 (t3) jälkeen. 5 kuukautta (t4) hoidon aloittamisesta (kuva 1).

Potilaiden arviointi jonkin ajan kuluttua (seuranta) hoidon päättymisestä mahdollistaa pitkäaikaisten vaikutusten todentamisen.

Neuropsykologisten testien toistuvasta ja nopeasta antamisesta aiheutuva mahdollinen "harjoitusvaikutus" on odotettavissa, ja se otetaan huomioon data-analyysissä, kuten kaikissa tämän tyyppisissä kokeellisissa protokollissa. Harjoitusvaikutus on kaikille koeryhmille yhteinen tekijä, eikä se vaikuta tutkimuksen ensisijaisen tavoitteen, hoidon tehokkuuden arviointiin.

EEG saadaan 64 sintratusta Ag/AgCl-elektrodista, jotka on sijoitettu päänahkaan kansainvälisen 10-20-järjestelmän mukaisesti TMS:n kanssa yhteensopivan EEG-keräysjärjestelmän avulla. EEG-signaali saadaan 0,01 Hz:n ylipäästösuodattimella, 1000 Hz:n alipäästösuodattimella ja 5000 Hz:n näytteenottotaajuudella. Elektrodien impedanssi pidetään alle 5 kΩ. TMS-EEG-yhteisrekisteröinti koostuu 120 pulssin antamisesta protokollan sovellusvaiheessa stimuloidulle kohdealueelle (oikea DLPFC tai vasen DLPFC) intensiteetillä, joka on 110 % moottorin kynnysarvosta levossa satunnaisesti. taajuus välillä 0,2-0,4 Hz. TMS-EEG:n yhdistelmällä tallennettujen tietojen analysointi mahdollistaa eri hoitomenetelmien indusoimien aivokuoren aktiivisuuden modulaatioiden syvällisen arvioinnin ja mahdollistaa erityisesti aivokuoren kiihtyneisyyden ja eston sekä kortikaalisen vuorovaikutuksen tutkimisen. aivokuoren ja stimuloitujen alueiden luontainen kyky synnyttää värähtelevää aktiivisuutta. Tämä menetelmä pystyy tarjoamaan ainutlaatuisen mittauksen paikallisesta aivokuoren aktiivisuudesta ja tehokkaasta aivokuoren ja aivokuoren välisestä yhteydestä.

Aivoverkostojen karakterisointia ja organisointia tutkitaan graafiteorian avulla.

Tilastollinen analyysi:

Muuttujat, jotka otetaan huomioon kliinisten, neuropsykologisten ja neurofysiologisten tietojen analysoinnissa, ovat: a) hoidon vaikutus ajan kuluessa (t0, t1, t2, t3, t4); b) hoitoprotokollan tyyppi (TBS:n ja kognitiivisen koulutuksen yhdistelmä, TBS:n erillinen sovellus, kognitiivisen harjoittelun erillinen sovellus); c) stimulaatioprotokollan tyyppi (cTBS, iTBS) ja d) kliininen ryhmä (AD tai MCI). Kokeellinen suunnittelu on sekä "kohteiden sisällä" kunkin kiinnostavan muuttujan sisällä (esimerkiksi t1:n ja lähtötason välisen eron tutkiminen intensiivisen hoidon vaikutuksen arvioimiseksi) ja "kohteiden välillä" koskien tietoja eri hoitomenetelmien välillä (esim. esimerkiksi TBS:n ja kognitiivisen harjoittelun yhdistelmän ja TBS:n yksittäisen soveltamisen välisen eron tutkiminen, jotta voidaan arvioida, mikä protokolla tuottaa suurimmat hyödyt), eri stimulaatioprotokollien välillä (esimerkiksi cTBS:n ja iTBS:n välisen eron tutkiminen sen arvioimiseksi, kumpi protokolla tuottaa enemmän hyötyä ) ja kliinisten tilojen välillä (jotta arvioidaan, johtaako sama hoito eroihin saavutetussa hyödyssä kahden potilasryhmän, AD ja MCI:n välillä).

Otoskoon laskeminen:

Ensisijainen tulos otoskoon laskennassa määriteltiin cTBS-protokollan ja iTBS-protokollan vaikutukseksi (molemmat yhdessä kognitiivisen harjoittelun kanssa) verrattuna hoitoon, joka sisältää kognitiivisen harjoittelun ja TBS-plasebon yhdistelmän, ja hoitoon, johon sisältyy vain TBS-protokollia sovellettiin erikseen, hoidon lopussa saavutetun MMSE-pistemäärän perusteella. Aiemman AD-potilaiden otoksella tehdyn rTMS-tutkimuksen (Ahmed et al. 2012) tulosten perusteella arvioimme, että hoitomme lopussa MMSE-pistemäärä paranee vähintään 3 pistettä (muutoksen SD). = 2,95) protokollille, jotka sisältävät kognitiivisen harjoittelun ja todellisen TBS:n yhdistelmän, ja 0,2 pistettä (muutoksen SD = 2,7) hoidolle, joka sisältää kognitiivisen harjoittelun ja lumelääkkeen TBS:n yhdistelmän. Ottaen huomioon alfa-arvon 0,05 ja tehon 0,80:sta, arvioimme, että rekrytoitavien potilaiden lukumäärän tulisi olla 16 potilasta ryhmää kohden, mikä nostetaan 20:een ryhmää kohden mahdollisen 20 prosentin keskeyttämisasteen huomioon ottamiseksi.

Tietojen käsittelyyn tarjotut tekniikat Käyttäytymis- ja neurofysiologiset tiedot analysoidaan varianssianalyysillä (ANOVA) ja post-hoc-vertailuilla (t-testi, kontrastianalyysi).

Tilastollinen käsittelyohjelmisto Tietojen käsittely suoritetaan BrainVision Analyzer-, SPSS- ja/tai Statistica-ohjelmistolla.

Eettiset näkökohdat ja riski/hyötysuhteen arviointi:

Odotetut hyödyt Tämän projektin oletusten perusteella potilaiden, jotka saavat rTMS:n ja kognitiivisen koulutuksen yhdistettyä soveltamista sisältävää hoitoa, tulisi osoittaa edellä raportoitujen ensisijaisten päätepisteiden perusteella parempi kliininen vaste kuin potilailla, jotka on määrätty protokollaan rTMS:ää ja kognitiivista koulutusta sovelletaan erillään. Tutkimus tarjoaa myös epäsuoria tieteellisiä/kognitiivisia etuja, sillä se lisää tietoa tehokkaiksi todistettujen hoitojen kehittämisestä ja Alzheimerin dementian taustalla olevista mekanismeista.

Mahdolliset riskit:

Riskejä edustaa sähkölääketieteellisten laitteiden käyttö, mutta niillä kaikilla on EY-lupa käytettäväksi potilaiden kanssa. Tätä protokollaa varten otetaan käyttöön kaikki asianmukaiset turvallisuustoimenpiteet aivostimulaatiotutkimuksia varten, kuten kansainvälinen tiedeyhteisö on ilmoittanut. Vaikka TMS:n turvallisen annon kansainvälisten ohjeiden mukaisesti ei ole odotettavissa haittatapahtumia, on huomioitava, että ympäristö, jossa tutkimus tapahtuu, ja siihen osallistuva henkilöstö kykenevät selviytymään stimulaation sivuvaikutuksista. Valitut stimulaatioparametrit ottavat huomioon osallistujien kliiniset tavoitteet ja turvallisuuden. Mitä tulee EEG-toimenpiteisiin, ihon punoitus välittömästi elektrodien alla on mahdollista sähköä johtavan geelin levittämisen aiheuttaman hankauksen jälkeen.

Kaikki tutkimuksen ennakoimat toimenpiteet suoritetaan kiinnittäen erityistä huomiota potilaaseen ja kaikkiin tarvittaviin toimenpiteisiin, jotta stressiin tai väsymykseen liittyviä kriittisiä ongelmia ei esiinny.

Riski/hyötysuhde:

Uskotaan, että ehdotetussa opinto-ohjelmassa riski/hyöty-suhde on hyödyn puolella, lisääntyneen tiedon ja odotettavissa olevan suoran hyödyn osallistujille. Konsensuspaperin luokituksen mukaan tämä protokolla on osa luokan 2 tutkimuksia, joissa tunnistetaan tutkimuksia, joilla on välillisiä hyötyjä ja kohtalaisia ​​riskejä: nämä ovat potilailla tehtyjä tutkimuksia, joissa kliininen hyöty on spekulatiivista, mutta joista voisi saada kehityksen kannalta tärkeää tietoa. tehokkaista hoidoista.

Eettiset näkökohdat:

Tutkimuksen lopussa potilaille ei ilmoiteta hoitosuunnitelmasta, johon heidät on määrätty, vaan heille tiedotetaan tutkimuksen kokonaistuloksista ja he saavat raportin, joka sisältää yhteenvedon hankkeen tuloksista.

Tietoinen suostumus:

Tutkimukseen osallistuminen on vapaaehtoista: jokainen tutkittava saa selkeät tiedot hankkeen luonteesta ja hänen on allekirjoitettava kirjallinen suostumus ennen kuin he voidaan ottaa mukaan. Osallistujat voivat peruuttaa suostumuksensa osallistumiseen milloin tahansa ilman seurauksia.

Tietojen tallennus ja käsittely:

Tiedot suojataan ja anonymisoidaan voimassa olevien menettelyjen mukaisesti. Kaikki tunnistamiseen liittyvät tiedot salataan tietokannassa ja kohteet tunnistetaan vain koodilla. Tutkimuksen luonteen vuoksi on kuitenkin välttämätöntä säilyttää osallistujien tunnistamista koskevat tiedot, koska hanke sisältää seuranta-arviointeja. Pääsy tietokantaan, joka sisältää kerätyt tiedot ja tulokset, on rajoitettu hankkeessa mukana oleville tutkijoille. Arkaluonteiset tiedot ja kaikki paperitiedot säilytetään lukittuna eri tiloissa. Tutkimuspäällikkö on myös vastuussa näiden tietojen asianmukaisesta säilyttämisestä. Koska tämä tutkimus sisältää kokeellista tietoa, kokeelliset tiedot julkaistaan ​​myöhemmin ja jaetaan kansallisten ja kansainvälisten tiedeyhteisöjen kanssa.