Aplicación de la estimulación cerebral no invasiva en la rehabilitación del alzhéimer (StimoLaMente)

MÉTODOS Y PROCEDIMIENTOS

Los materiales y métodos de investigación propuestos serán los siguientes:

• Administración de rTMS en modo theta burst (TBS - intermitente y continuo)
• Administración de entrenamiento cognitivo computarizado
• Administración de una batería de pruebas neuropsicológicas
• Administración de cuestionarios y escalas
• Registro del electroencefalograma (EEG)
• Combinación de registro de EEG con administración de TMS de pulso único (TMS-EEG)

Se aplicarán diferentes protocolos de estimulación TBS:

1. Estimulación theta burst intermitente (iTBS): este protocolo consiste en la administración de 600 pulsos divididos en bloques de 3 pulsos a 50 Hz que se aplican a 5 Hz (cada 200 ms), alternando 2 s de estimulación con 8 s de pausa.
2. Estimulación continua theta burst (cTBS): este protocolo consiste en la administración de 600 pulsos divididos en bloques de 3 pulsos a 50 Hz que se aplican a 5 Hz (cada 200 ms).

En ambos protocolos de estimulación, la intensidad de estimulación será igual al 80% del valor del umbral motor en reposo. En cuanto a los protocolos que impliquen la aplicación de estimulación simulada/placebo, la EMTr se administrará aplicando a la bobina un trozo de madera o plástico de unos 30 mm de grosor, distancia que asegura que el pulso magnético no llega al córtex. , y construido de manera que aparezca como parte integral del aparato. Todos los parámetros de estimulación adoptados en este estudio cumplen con las pautas de seguridad para la aplicación de rTMS.

Protocolo de rehabilitación cognitiva Para los pacientes asignados al protocolo que incluye la aplicación de entrenamiento cognitivo (TBS + CT; CT), el entrenamiento se administrará inmediatamente después de la aplicación de rTMS (tanto en la condición real intermitente o continua, como placebo) y tendrá una duración 25 minutos. El entrenamiento cognitivo se administrará a través de un software dedicado que utiliza una metodología adaptativa individualizada basada en el desempeño del participante.

La rehabilitación de las funciones de la memoria, asociada a la estimulación de la DLPFC izquierda, se centrará en el aprendizaje de asociaciones cara-nombre. El entrenamiento de asociación de nombres de caras implica una fase de adquisición en la que a los pacientes se les muestran caras con un nombre asociado y se les pide que memoricen estas asociaciones. La fase de reproducción sigue a la fase de entrenamiento, en la que la tarea del paciente consistirá en encontrar la cara que corresponde al nombre asociado. Según el desempeño del paciente, el nivel de dificultad se modula aumentando o disminuyendo el número de asociaciones a memorizar y posiblemente, para niveles de dificultad más altos, agregando otra información a memorizar (por ejemplo, una profesión).

Evaluación neuropsicológica y psicológica Todos los pacientes serán sometidos a una evaluación neuropsicológica antes del inicio del tratamiento (t0), al final de la fase de tratamiento intensivo (t1), al final de la fase de mantenimiento (t2), y después de 3 (t3) y 5 meses (t4) desde el inicio del tratamiento (Figura 1).

La evaluación de los pacientes después de un tiempo (seguimiento) desde el final del tratamiento permitirá verificar los efectos a largo plazo.

Se espera un posible "efecto práctica" resultante de la administración repetida y rápida de pruebas neuropsicológicas y será considerado en el análisis de datos, como en todos los protocolos experimentales de este tipo. El efecto de la práctica es un factor común a todos los grupos experimentales y no afecta a la evaluación de la eficacia del tratamiento, objetivo principal del estudio.

El EEG se adquirirá a partir de 64 electrodos Ag/AgCl sinterizados colocados en el cuero cabelludo de acuerdo con el sistema internacional 10-20 a través de un sistema de adquisición de EEG compatible con TMS. La señal EEG se adquirirá con un filtro de paso alto a 0,01 Hz, un filtro de paso bajo a 1000 Hz y con una frecuencia de muestreo de 5000 Hz. La impedancia de los electrodos se mantendrá por debajo de 5 kΩ. El co-registro TMS-EEG consistirá en la administración de 120 pulsos sobre el área diana estimulada en la fase de aplicación del protocolo (FCDLF derecha o FCDLF izquierda) a una intensidad igual al 110% del umbral motor en reposo con una frecuencia aleatoria. frecuencia entre 0,2- 0,4 Hz. El análisis de los datos registrados por la combinación de TMS-EEG permitirá evaluar en profundidad las modulaciones de la actividad cortical inducidas por los diferentes protocolos de tratamiento y, en particular, permitirá investigar la excitabilidad e inhibición cortical, la conectividad cortico- cortical y la capacidad intrínseca de las áreas estimuladas para generar actividad oscilatoria. Este método podrá proporcionar una medida única de la actividad cortical local y la conectividad cortical-cortical efectiva.

Se investigará la caracterización y organización de las redes cerebrales utilizando la teoría de grafos.

Análisis estadístico:

Las variables que se considerarán para el análisis de los datos clínicos, neuropsicológicos y neurofisiológicos son: a) efecto del tratamiento en el tiempo (t0, t1, t2, t3, t4); b) tipo de protocolo de tratamiento (combinación de TBS y entrenamiento cognitivo, aplicación aislada de TBS, aplicación aislada de entrenamiento cognitivo); c) tipo de protocolo de estimulación (cTBS, iTBS) y d) grupo clínico (AD o MCI). El diseño experimental será tanto "dentro de los sujetos" dentro de cada variable de interés (por ejemplo, investigando la diferencia entre t1 y la línea de base para evaluar el efecto del tratamiento intensivo), como "entre sujetos" con respecto a los datos entre los diferentes protocolos de tratamiento (por ejemplo, ejemplo, investigar la diferencia entre la combinación de TBS y entrenamiento cognitivo y la aplicación aislada de TBS, para evaluar qué protocolo produce mayores beneficios), entre diferentes protocolos de estimulación (por ejemplo, investigar la diferencia entre cTBS e iTBS para evaluar qué protocolo produce mayores beneficios ) y entre condiciones clínicas (para evaluar si un mismo tratamiento produce diferencias en el beneficio alcanzado entre los dos grupos de pacientes, EA y DCL).

Cálculo del tamaño de la muestra:

El resultado primario para el cálculo del tamaño de la muestra se definió como el efecto del protocolo cTBS y el protocolo iTBS (ambos en combinación con entrenamiento cognitivo) en comparación con el tratamiento que involucra la combinación de entrenamiento cognitivo con TBS placebo, y el que involucra solo se aplicaron los protocolos TBS de forma aislada, sobre la puntuación MMSE alcanzada al final del tratamiento. Basándonos en los resultados de un estudio anterior de rTMS en una muestra de pacientes con EA (Ahmed et al. 2012), estimamos que al final de nuestro tratamiento habrá una mejora en la puntuación MMSE de al menos 3 puntos (DE de cambio = 2,95) para los protocolos que implican la combinación de entrenamiento cognitivo y TBS real, y de 0,2 puntos (DE de cambio = 2,7) para el tratamiento que implica la combinación de entrenamiento cognitivo y TBS placebo. Considerando un valor alfa de 0,05 y una potencia de 0,80, estimamos que el número de pacientes a reclutar debe ser de 16 pacientes por grupo, aumentado a 20 por grupo para tener en cuenta una posible tasa de abandono del 20%.

Técnicas proporcionadas para el procesamiento de datos Los datos conductuales y neurofisiológicos se analizarán mediante análisis de varianza (ANOVA) y comparaciones post-hoc (prueba t, análisis de contraste).

Software de procesamiento estadístico El procesamiento de datos se realizará con el software BrainVision Analyzer, SPSS y/o Statistica.

Consideraciones Éticas y Evaluación de la Relación Riesgo/Beneficio:

Beneficios esperados Según los supuestos del presente proyecto, los pacientes que recibirán el tratamiento que implica la aplicación combinada de rTMS y entrenamiento cognitivo deberían mostrar una respuesta clínica, según los criterios de valoración primarios informados anteriormente, mejor que los pacientes asignados a los protocolos en que la rTMS y el entrenamiento cognitivo se aplican de forma aislada. La investigación también proporciona beneficios científico/cognitivos indirectos, en términos de avanzar en el conocimiento sobre el desarrollo de tratamientos con eficacia probada y sobre los mecanismos subyacentes a la demencia de Alzheimer.

Riesgos potenciales:

Los riesgos están representados por el uso de equipos electromédicos, sin embargo, todos los cuales tienen autorización CE para su uso con pacientes. Para este protocolo se pondrán en marcha todas las medidas de seguridad adecuadas para los estudios con estimulación cerebral tal y como indica la comunidad científica internacional. Si bien, siguiendo las pautas internacionales para la administración segura de TMS, no se esperan eventos adversos, se debe tener en cuenta que el entorno en el que se llevará a cabo la investigación y el personal involucrado pueden hacer frente a cualquier efecto secundario de la estimulación. Los parámetros de estimulación elegidos tienen en cuenta los objetivos clínicos y la seguridad de los participantes. Con respecto a los procedimientos de EEG, es posible el enrojecimiento de la piel inmediatamente debajo de los electrodos, después de la abrasión por la aplicación del gel electroconductor.

Todos los procedimientos previstos por la investigación se realizarán con especial atención al paciente implicado, adoptando todas las medidas necesarias para que no surjan problemas críticos relacionados con el estrés o la fatiga.

Relación Riesgo/Beneficio:

Se cree que en el programa de estudio propuesto, la relación riesgo/beneficio está a favor del beneficio, en términos de mayor conocimiento y beneficio directo esperado para los participantes. Según la clasificación de un documento de consenso, este protocolo forma parte de los estudios de clase 2, que identifican estudios con beneficios indirectos y riesgos moderados: son estudios con pacientes donde el beneficio clínico es especulativo, pero de los que podrían surgir datos importantes para el desarrollo. de tratamientos efectivos.

Consideraciones éticas:

Al finalizar el estudio, los pacientes no serán informados del protocolo de tratamiento al que han sido asignados pero sí de los resultados globales del estudio, recibiendo un informe que contiene un resumen de los resultados alcanzados por el proyecto.

Consentimiento informado:

La participación en el estudio es voluntaria: cada sujeto obtendrá información explícita sobre la naturaleza del proyecto y deberá firmar un consentimiento por escrito antes de poder ser incluido. Los participantes pueden retirar su consentimiento para participar en cualquier momento, sin ninguna consecuencia.

Almacenamiento y procesamiento de datos:

Los datos serán protegidos y anonimizados según los procedimientos vigentes. Todos los datos de identificación serán encriptados dentro de la base de datos y los sujetos serán identificados únicamente con un código. Sin embargo, la naturaleza del estudio hace necesario preservar los datos relativos a la identificación de los participantes porque el proyecto prevé evaluaciones de seguimiento. El acceso a la base de datos que contiene los datos recopilados y los resultados estará restringido a los investigadores involucrados en el proyecto. Los datos confidenciales y todos los datos en papel se mantendrán bajo llave en las distintas instalaciones. El responsable de la investigación será también responsable de la adecuada conservación de estos datos. Como este estudio involucra datos experimentales, los datos experimentales se publicarán y compartirán más adelante con las comunidades científicas nacionales e internacionales.