Anvendelse af ikke-invasiv hjernestimulation i Alzheimers rehabilitering (StimoLaMente)

METODER OG PROCEDURER

De foreslåede materialer og undersøgelsesmetoder vil være følgende:

• Administration af rTMS i theta burst-tilstand (TBS - intermitterende og kontinuerlig)
• Administration af computerstyret kognitiv træning
• Administration af et batteri af neuropsykologiske tests
• Administration af spørgeskemaer og skalaer
• Optagelse af elektroencefalogram (EEG)
• Kombination af EEG-optagelse med enkelt-puls TMS-administration (TMS-EEG)

Forskellige TBS-stimuleringsprotokoller vil blive anvendt:

1. Intermitterende theta-burst-stimulering (iTBS): denne protokol består i administration af 600 pulser opdelt i blokke af 3 pulser ved 50 Hz, som påføres ved 5 Hz (hver 200 ms), alternerende 2 s stimulering med 8 s pause.
2. Kontinuerlig theta-burst-stimulering (cTBS): denne protokol består i administration af 600 pulser opdelt i blokke af 3 pulser ved 50 Hz, der påføres ved 5 Hz (hver 200 ms).

I begge stimulationsprotokoller vil stimulationsintensiteten være lig med 80 % af den motoriske tærskelværdi i hvile. Hvad angår de protokoller, der involverer påføring af sham/placebo-stimulering, vil rTMS blive administreret ved at påføre spolen et stykke træ eller plastik på omkring 30 mm i tykkelse, en afstand der sikrer, at den magnetiske puls ikke når cortex og bygget til at fremstå som en integreret del af apparatet. Alle stimuleringsparametre, der er vedtaget i denne undersøgelse, er i overensstemmelse med sikkerhedsretningslinjerne for anvendelse af rTMS.

Kognitiv rehabiliteringsprotokol For patienter, der er tildelt protokollen, herunder anvendelse af kognitiv træning (TBS + CT; CT), vil træningen blive administreret umiddelbart efter påføring af rTMS (både i den reelle intermitterende eller kontinuerlige tilstand og placebo) og vil vare 25 minutter. Kognitiv træning vil blive administreret gennem dedikeret software, der bruger en individualiseret adaptiv metodologi baseret på deltagerens præstation.

Rehabiliteringen af ​​hukommelsesfunktioner, forbundet med stimulering af venstre DLPFC, vil være fokuseret på at lære ansigtsnavne-associationer. Ansigtsnavnforeningsuddannelsen indebærer en tilegnelsesfase, hvor patienterne får vist ansigter med tilhørende navn og bliver bedt om at huske disse associationer. Reproduktionsfasen følger træningsfasen, hvor patientens opgave vil bestå i at finde det ansigt, der svarer til det tilhørende navn. Baseret på patientens præstation moduleres sværhedsgraden ved at øge eller formindske antallet af associationer, der skal huskes og eventuelt, for højere sværhedsgrader, ved at tilføje anden information, der skal huskes (f.eks. en profession).

Neuropsykologisk og psykologisk udredning Alle patienter vil gennemgå en neuropsykologisk vurdering inden behandlingsstart (t0), ved afslutningen af ​​den intensive behandlingsfase (t1), ved afslutningen af ​​vedligeholdelsesfasen (t2), og efter 3 (t3) og 5 måneder (t4) fra behandlingsstart (figur 1).

Evalueringen af ​​patienterne efter nogen tid (opfølgning) fra afslutningen af ​​behandlingen vil give mulighed for verifikation af langtidseffekter.

En mulig "praksiseffekt" som følge af gentagne og hurtige administration af neuropsykologiske test forventes og vil blive overvejet i dataanalysen, som i alle eksperimentelle protokoller af denne type. Praksiseffekten er en faktor, der er fælles for alle eksperimentelle grupper og påvirker ikke evalueringen af ​​behandlingens effektivitet, som er det primære formål med undersøgelsen.

EEG'et vil blive erhvervet fra 64 sintrede Ag/AgCl-elektroder placeret på hovedbunden i overensstemmelse med det internationale 10-20-system gennem et EEG-opsamlingssystem, der er kompatibelt med TMS. EEG-signalet optages med et højpasfilter ved 0,01 Hz, et lavpasfilter ved 1000 Hz og med en samplingsfrekvens på 5000 Hz. Elektrodernes impedans vil blive holdt under 5 kΩ. TMS-EEG-samregistreringen vil bestå i administration af 120 impulser på målområdet stimuleret i applikationsfasen af ​​protokollen (højre DLPFC eller venstre DLPFC) med en intensitet svarende til 110 % af den motoriske tærskel i hvile med en tilfældig frekvens mellem 0,2- 0,4 Hz. Analysen af ​​data registreret ved kombinationen af ​​TMS-EEG vil muliggøre en dybdegående evaluering af moduleringerne af kortikal aktivitet induceret af de forskellige behandlingsprotokoller og vil især muliggøre undersøgelse af kortikal excitabilitet og inhibering, forbindelsesbark- cortical og de stimulerede områders iboende evne til at generere oscillerende aktivitet. Denne metode vil være i stand til at give et unikt mål for lokal kortikal aktivitet og effektiv kortikal-kortikal forbindelse.

Karakteriseringen og organiseringen af ​​hjernenetværk vil blive undersøgt ved hjælp af grafteori.

Statistisk analyse:

De variabler, der vil blive taget i betragtning ved analysen af ​​kliniske, neuropsykologiske og neurofysiologiske data er: a) behandlingseffekt over tid (t0, t1, t2, t3, t4); b) type behandlingsprotokol (kombination af TBS og kognitiv træning, isoleret anvendelse af TBS, isoleret anvendelse af kognitiv træning); c) type stimulationsprotokol (cTBS, iTBS) og d) klinisk gruppe (AD eller MCI). Det eksperimentelle design vil være både "indenfor forsøgspersoner" inden for hver variabel af interesse (for eksempel at undersøge forskellen mellem t1 og baseline for at evaluere effekten af ​​intensiv behandling) og "mellem forsøgspersoner" vedrørende data mellem de forskellige behandlingsprotokoller (f.eks. for eksempel undersøgelse af forskellen mellem kombination af TBS og kognitiv træning og isoleret anvendelse af TBS, for at evaluere, hvilken protokol der giver de største fordele), mellem forskellige stimuleringsprotokoller (for eksempel undersøgelse af forskellen mellem cTBS og iTBS for at evaluere, hvilken protokol der giver større fordele ) og mellem kliniske tilstande (for at vurdere om den samme behandling fører til forskelle i den opnåede fordel mellem de to grupper af patienter, AD og MCI).

Beregning af stikprøvestørrelse:

Det primære resultat for beregningen af ​​stikprøvestørrelsen blev defineret som effekten af ​​cTBS-protokollen og iTBS-protokollen (begge i kombination med kognitiv træning) sammenlignet med behandlingen, der involverede kombinationen af ​​kognitiv træning med TBS-placebo, og den, der involverer kun TBS-protokollerne anvendt isoleret på MMSE-score opnået ved afslutningen af ​​behandlingen. Baseret på resultaterne af et tidligere rTMS-studie på en prøve af AD-patienter (Ahmed et al. 2012), vurderer vi, at der ved afslutningen af ​​vores behandling vil være en forbedring i MMSE-score på mindst 3 point (SD of change). = 2,95) for protokoller, der involverer kombinationen af ​​kognitiv træning og reel TBS, og på 0,2 point (SD of change = 2,7) for behandlingen, der involverer kombinationen af ​​kognitiv træning og placebo TBS. I betragtning af en alfaværdi på 0,05 og en power på 0,80, vurderer vi, at antallet af patienter, der skal rekrutteres, bør være 16 patienter pr. gruppe, øget til 20 pr. gruppe for at tage højde for et muligt frafald på 20 %.

Teknikker tilvejebragt til databehandling Adfærds- og neurofysiologiske data vil blive analyseret ved variansanalyse (ANOVA) og post-hoc sammenligninger (t-test, kontrastanalyse).

Statistisk behandlingssoftware Databehandling vil blive udført med BrainVision Analyzer, SPSS og/eller Statistica software.

Etiske overvejelser og vurdering af risiko/fordele-forholdet:

Forventede fordele Baseret på antagelserne i nærværende projekt bør patienter, der vil modtage den behandling, der involverer den kombinerede anvendelse af rTMS og kognitiv træning, vise en klinisk respons, baseret på de primære endepunkter rapporteret ovenfor, bedre end de patienter, der er tildelt protokollerne i hvilken rTMS og kognitiv træning anvendes isoleret. Forskningen giver også indirekte videnskabelige/kognitive fordele i form af fremme af viden om udvikling af behandlinger med dokumenteret effekt og om mekanismerne bag Alzheimers demens.

Potentielle risici:

Risiciene er repræsenteret ved brug af elektromedicinsk udstyr, som dog alle har EF-godkendelse til brug med patienter. For denne protokol vil alle passende sikkerhedsforanstaltninger blive indført for undersøgelser med hjernestimulering som angivet af det internationale videnskabelige samfund. Selvom der efter de internationale retningslinjer for sikker administration af TMS ikke forventes nogen uønskede hændelser, skal det bemærkes, at det miljø, som forskningen vil finde sted i, og det involverede personale er i stand til at klare eventuelle bivirkninger ved stimulering. De valgte stimulationsparametre tager højde for deltagernes kliniske mål og sikkerhed. Med hensyn til EEG-procedurer er rødme af huden umiddelbart under elektroderne mulig efter afskrabning fra påføring af den elektrisk ledende gel.

Alle de procedurer, som forskningen forudser, vil blive udført med særlig opmærksomhed på den involverede patient, idet alle nødvendige foranstaltninger vedtages, så der ikke opstår kritiske problemer relateret til stress eller træthed.

Risiko/fordele-forhold:

Det vurderes, at risiko/benefit-forholdet i den foreslåede uddannelse er til fordel for udbytte, i form af øget viden og forventet direkte udbytte for deltagerne. Ifølge klassificeringen af ​​et konsensuspapir er denne protokol en del af klasse 2-studier, som identificerer undersøgelser med indirekte fordele og moderate risici: disse er undersøgelser med patienter, hvor den kliniske fordel er spekulativ, men hvorfra vigtige data kan komme for udviklingen. af effektive behandlinger.

Etiske overvejelser:

Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil patienterne ikke blive informeret om den behandlingsprotokol, som de er blevet tildelt, men vil blive informeret om de overordnede resultater af undersøgelsen, idet de modtager en rapport, der indeholder et resumé af de resultater, projektet har opnået.

Informeret samtykke:

Deltagelse i undersøgelsen er på frivillig basis: Hvert forsøgsperson vil få eksplicit information om projektets art og skal underskrive et skriftligt samtykke, før de kan inkluderes. Deltagere kan til enhver tid trække deres samtykke til at deltage tilbage uden konsekvenser.

Datalagring og behandling:

Dataene vil blive beskyttet og anonymiseret i henhold til de gældende procedurer. Alle data vedrørende identifikation vil blive krypteret i databasen, og forsøgspersonerne vil kun blive identificeret med en kode. Undersøgelsens karakter gør det dog nødvendigt at bevare data vedrørende identifikation af deltagerne, fordi projektet giver mulighed for opfølgende evalueringer. Adgang til databasen, der indeholder de indsamlede data og resultaterne, vil være begrænset til de forskere, der er involveret i projektet. Følsomme data og alle papirdata vil blive opbevaret under lås og slå på de forskellige faciliteter. Forskningslederen vil også være ansvarlig for passende bevaring af disse data. Da denne undersøgelse involverer eksperimentelle data, vil de eksperimentelle data senere blive offentliggjort og delt med nationale og internationale videnskabelige samfund.