Anwendung nicht-invasiver Hirnstimulation in der Alzheimer-Rehabilitation (StimoLaMente)

METHODEN UND VERFAHREN

Als Untersuchungsmaterialien und -methoden werden folgende vorgeschlagen:

• Verabreichung von rTMS im Theta-Burst-Modus (TBS – intermittierend und kontinuierlich)
• Verwaltung von computergestütztem kognitivem Training
• Durchführung einer Reihe neuropsychologischer Tests
• Verwaltung von Fragebögen und Skalen
• Aufnahme des Elektroenzephalogramms (EEG)
• Kombination von EEG-Aufzeichnung mit Einzelpuls-TMS-Gabe (TMS-EEG)

Es werden verschiedene TBS-Stimulationsprotokolle angewendet:

1. Intermittierende Theta-Burst-Stimulation (iTBS): Dieses Protokoll besteht aus der Verabreichung von 600 Impulsen, aufgeteilt in Blöcke von 3 Impulsen bei 50 Hz, die bei 5 Hz (alle 200 ms) angewendet werden, abwechselnd 2 s Stimulation mit 8 s Pause.
2. Kontinuierliche Theta-Burst-Stimulation (cTBS): Dieses Protokoll besteht aus der Verabreichung von 600 Impulsen, aufgeteilt in Blöcke zu je 3 Impulsen bei 50 Hz, die bei 5 Hz (alle 200 ms) angewendet werden.

Bei beiden Stimulationsprotokollen beträgt die Stimulationsintensität 80 % des motorischen Schwellenwerts im Ruhezustand. Was die Protokolle betrifft, die die Anwendung einer Schein-/Placebo-Stimulation beinhalten, wird das rTMS verabreicht, indem ein etwa 30 mm dickes Stück Holz oder Kunststoff auf die Spule aufgebracht wird, ein Abstand, der sicherstellt, dass der magnetische Impuls die Kortikalis nicht erreicht und so gebaut, dass es als integraler Bestandteil des Geräts erscheint. Alle in dieser Studie verwendeten Stimulationsparameter entsprechen den Sicherheitsrichtlinien für die Anwendung von rTMS.

Kognitives Rehabilitationsprotokoll Für Patienten, denen das Protokoll einschließlich der Anwendung von kognitivem Training (TBS + CT; CT) zugewiesen wurde, wird das Training unmittelbar nach der Anwendung von rTMS durchgeführt (sowohl im realen intermittierenden oder kontinuierlichen Zustand als auch unter Placebo) und dauert an 25 Minuten. Das kognitive Training wird über eine spezielle Software verwaltet, die eine individuelle adaptive Methodik basierend auf der Leistung des Teilnehmers verwendet.

Die Rehabilitation von Gedächtnisfunktionen, die mit der Stimulation des linken DLPFC verbunden sind, wird sich auf das Erlernen von Gesichts-Namen-Assoziationen konzentrieren. Das Training zur Gesichts-Namen-Assoziation umfasst eine Akquisephase, in der den Patienten Gesichter mit einem zugehörigen Namen gezeigt werden und sie aufgefordert werden, sich diese Assoziationen zu merken. Auf die Trainingsphase folgt die Reproduktionsphase, in der die Aufgabe des Patienten darin besteht, das Gesicht zu finden, das dem zugehörigen Namen entspricht. Basierend auf der Leistung des Patienten wird der Schwierigkeitsgrad moduliert, indem die Anzahl der zu merkenden Assoziationen erhöht oder verringert wird und möglicherweise bei höheren Schwierigkeitsgraden weitere zu merkende Informationen (z. B. ein Beruf) hinzugefügt werden.

Neuropsychologische und psychologische Beurteilung Alle Patienten werden vor Beginn der Behandlung (t0), am Ende der Intensivbehandlungsphase (t1), am Ende der Erhaltungsphase (t2) und nach 3 (t3) einer neuropsychologischen Beurteilung unterzogen 5 Monate (t4) ab Behandlungsbeginn (Abbildung 1).

Die Beurteilung der Patienten einige Zeit nach Ende der Behandlung (Follow-up) ermöglicht die Überprüfung langfristiger Auswirkungen.

Ein möglicher „Übungseffekt“ durch die wiederholte und schnelle Durchführung neuropsychologischer Tests ist zu erwarten und wird wie bei allen Versuchsprotokollen dieser Art bei der Datenanalyse berücksichtigt. Der Übungseffekt ist ein Faktor, der allen Versuchsgruppen gemeinsam ist und keinen Einfluss auf die Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung, dem Hauptziel der Studie, hat.

Das EEG wird von 64 gesinterten Ag/AgCl-Elektroden erfasst, die gemäß dem internationalen 10-20-System über ein mit TMS kompatibles EEG-Erfassungssystem auf der Kopfhaut platziert werden. Das EEG-Signal wird mit einem Hochpassfilter bei 0,01 Hz, einem Tiefpassfilter bei 1000 Hz und mit einer Abtastfrequenz von 5000 Hz erfasst. Die Impedanz der Elektroden wird unter 5 kΩ gehalten. Die TMS-EEG-Koregistrierung besteht aus der Verabreichung von 120 Impulsen auf den Zielbereich, der in der Anwendungsphase des Protokolls stimuliert wurde (rechtes DLPFC oder linkes DLPFC), mit einer Intensität, die 110 % der motorischen Ruheschwelle entspricht, mit einem Zufallsgenerator Frequenz zwischen 0,2 und 0,4 Hz. Die Analyse der durch die Kombination von TMS-EEG aufgezeichneten Daten ermöglicht eine eingehende Bewertung der Modulationen der kortikalen Aktivität, die durch die verschiedenen Behandlungsprotokolle hervorgerufen werden, und ermöglicht insbesondere die Untersuchung der kortikalen Erregbarkeit und Hemmung sowie der kortikalen Konnektivität. kortikale und die intrinsische Fähigkeit der stimulierten Bereiche, oszillierende Aktivität zu erzeugen. Diese Methode wird in der Lage sein, ein einzigartiges Maß für die lokale kortikale Aktivität und die effektive kortikal-kortikale Konnektivität bereitzustellen.

Die Charakterisierung und Organisation von Gehirnnetzwerken wird mithilfe der Graphentheorie untersucht.

Statistische Analyse:

Die Variablen, die für die Analyse klinischer, neuropsychologischer und neurophysiologischer Daten berücksichtigt werden, sind: a) Behandlungseffekt im Zeitverlauf (t0, t1, t2, t3, t4); b) Art des Behandlungsprotokolls (Kombination aus TBS und kognitivem Training, isolierte Anwendung von TBS, isolierte Anwendung von kognitivem Training); c) Art des Stimulationsprotokolls (cTBS, iTBS) und d) klinische Gruppe (AD oder MCI). Das experimentelle Design erfolgt sowohl „innerhalb der Probanden“ innerhalb jeder interessierenden Variablen (z. B. Untersuchung des Unterschieds zwischen t1 und dem Ausgangswert, um die Wirkung einer intensiven Behandlung zu bewerten) als auch „zwischen Probanden“ in Bezug auf die Daten zwischen den verschiedenen Behandlungsprotokollen (z. B (z. B. Untersuchung des Unterschieds zwischen der Kombination von TBS und kognitivem Training und der isolierten Anwendung von TBS, um zu bewerten, welches Protokoll den größten Nutzen bringt), zwischen verschiedenen Stimulationsprotokollen (z. B. Untersuchung des Unterschieds zwischen cTBS und iTBS, um zu bewerten, welches Protokoll größere Vorteile bringt ) und zwischen klinischen Zuständen (um zu beurteilen, ob die gleiche Behandlung zu Unterschieden im erzielten Nutzen zwischen den beiden Patientengruppen AD und MCI führt).

Berechnung der Stichprobengröße:

Das primäre Ergebnis für die Berechnung der Stichprobengröße wurde definiert als die Wirkung des cTBS-Protokolls und des iTBS-Protokolls (beide in Kombination mit kognitivem Training) im Vergleich zur Behandlung, die die Kombination von kognitivem Training mit TBS-Placebo beinhaltete, und der Behandlung, die dies beinhaltet Nur die TBS-Protokolle wurden isoliert auf den am Ende der Behandlung erzielten MMSE-Score angewendet. Basierend auf den Ergebnissen einer früheren rTMS-Studie an einer Stichprobe von AD-Patienten (Ahmed et al. 2012) schätzen wir, dass am Ende unserer Behandlung eine Verbesserung des MMSE-Scores um mindestens 3 Punkte (SD of Change) eintreten wird = 2,95) für Protokolle, die die Kombination von kognitivem Training und echtem TBS beinhalten, und von 0,2 Punkten (SD der Änderung = 2,7) für die Behandlung, die die Kombination von kognitivem Training und Placebo-TBS beinhaltet. Unter Berücksichtigung eines Alpha-Werts von 0,05 und einer Potenz von 0,80 schätzen wir, dass die Anzahl der zu rekrutierenden Patienten 16 Patienten pro Gruppe betragen sollte, erhöht auf 20 pro Gruppe, um einer möglichen Abbrecherquote von 20 % Rechnung zu tragen.

Zur Datenverarbeitung bereitgestellte Techniken Verhaltens- und neurophysiologische Daten werden durch Varianzanalyse (ANOVA) und Post-hoc-Vergleiche (T-Test, Kontrastanalyse) analysiert.

Statistische Verarbeitungssoftware Die Datenverarbeitung erfolgt mit BrainVision Analyzer, SPSS und/oder Statistica-Software.

Ethische Überlegungen und Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses:

Erwarteter Nutzen Basierend auf den Annahmen des vorliegenden Projekts sollten Patienten, die die Behandlung erhalten, die die kombinierte Anwendung von rTMS und kognitivem Training beinhaltet, basierend auf den oben genannten primären Endpunkten ein besseres klinisches Ansprechen zeigen als die Patienten, die den Protokollen in zugewiesen wurden wobei rTMS und kognitives Training isoliert angewendet werden. Die Forschung bietet auch indirekte wissenschaftliche/kognitive Vorteile im Hinblick auf die Weiterentwicklung des Wissens über die Entwicklung von Behandlungen mit nachgewiesener Wirksamkeit und über die Mechanismen, die der Alzheimer-Demenz zugrunde liegen.

Mögliche Risiken:

Die Risiken bestehen bei der Verwendung elektromedizinischer Geräte, die jedoch alle über eine EG-Zulassung für den Einsatz am Patienten verfügen. Für dieses Protokoll werden alle geeigneten Sicherheitsmaßnahmen für Studien mit Hirnstimulation getroffen, wie von der internationalen wissenschaftlichen Gemeinschaft angegeben. Obwohl gemäß den internationalen Richtlinien für die sichere Verabreichung von TMS keine unerwünschten Ereignisse zu erwarten sind, sollte beachtet werden, dass die Umgebung, in der die Forschung stattfindet, und das beteiligte Personal in der Lage sind, etwaige Nebenwirkungen der Stimulation zu bewältigen. Die gewählten Stimulationsparameter berücksichtigen die klinischen Ziele und die Sicherheit der Teilnehmer. Bei EEG-Verfahren kann es zu Rötungen der Haut unmittelbar unter den Elektroden kommen, die auf Abrieb durch die Anwendung des elektrisch leitenden Gels zurückzuführen sind.

Alle in der Forschung vorgesehenen Verfahren werden unter besonderer Berücksichtigung des Patienten durchgeführt und alle notwendigen Maßnahmen ergriffen, damit keine kritischen Probleme im Zusammenhang mit Stress oder Müdigkeit auftreten.

Risiko-Nutzen-Verhältnis:

Man geht davon aus, dass das Risiko-Nutzen-Verhältnis im vorgeschlagenen Studienprogramm zugunsten des Nutzens im Hinblick auf mehr Wissen und den erwarteten direkten Nutzen für die Teilnehmer ausfällt. Gemäß der Klassifizierung eines Konsenspapiers gehört dieses Protokoll zu Klasse-2-Studien, die Studien mit indirektem Nutzen und moderaten Risiken identifizieren: Dabei handelt es sich um Studien mit Patienten, bei denen der klinische Nutzen spekulativ ist, aus denen aber wichtige Daten für die Entwicklung stammen könnten wirksamer Behandlungen.

Ethische Überlegungen:

Am Ende der Studie werden die Patienten nicht über das Behandlungsprotokoll informiert, dem sie zugewiesen wurden, sondern über die Gesamtergebnisse der Studie und erhalten einen Bericht mit einer Zusammenfassung der durch das Projekt erzielten Ergebnisse.

Einverständniserklärung:

Die Teilnahme an der Studie erfolgt auf freiwilliger Basis: Jeder Proband erhält explizite Informationen über die Art des Projekts und muss vor der Aufnahme eine schriftliche Einwilligung unterzeichnen. Die Teilnehmer können ihre Einwilligung zur Teilnahme jederzeit ohne Konsequenzen widerrufen.

Datenspeicherung und -verarbeitung:

Die Daten werden gemäß den geltenden Verfahren geschützt und anonymisiert. Alle Daten zur Identifizierung werden in der Datenbank verschlüsselt und die Personen werden nur mit einem Code identifiziert. Aufgrund der Art der Studie ist es jedoch erforderlich, die Daten zur Identifizierung der Teilnehmer aufzubewahren, da das Projekt Folgeauswertungen vorsieht. Der Zugriff auf die Datenbank mit den gesammelten Daten und Ergebnissen ist auf die am Projekt beteiligten Forscher beschränkt. Sensible Daten und alle Papierdaten werden in den verschiedenen Einrichtungen unter Verschluss gehalten. Der Forschungsleiter ist auch für die ordnungsgemäße Aufbewahrung dieser Daten verantwortlich. Da es sich bei dieser Studie um experimentelle Daten handelt, werden die experimentellen Daten später veröffentlicht und mit nationalen und internationalen wissenschaftlichen Gemeinschaften geteilt.