アルツハイマー病のリハビリテーションにおける非侵襲的脳刺激の適用 (StimoLaMente)

方法と手順

提案される調査資料と方法は次のとおりです。

• シータバーストモードでのrTMSの投与（TBS - 断続的および連続的）
• コンピューターを活用した認知トレーニングの管理
• 一連の神経心理学的検査の実施
• アンケートとスケールの管理
• 脳波（EEG）の記録
• EEG記録とシングルパルスTMS投与の組み合わせ（TMS-EEG）

さまざまな TBS 刺激プロトコルが適用されます。

1. 間欠シータバースト刺激 (iTBS): このプロトコルは、5 Hz (200 ミリ秒ごと) で適用される 50 Hz の 3 パルスのブロックに分割された 600 パルスの投与で構成され、2 秒の刺激と 8 秒の休止を交互に行います。
2. 連続シータバースト刺激 (cTBS): このプロトコルは、5 Hz (200 ms ごと) で適用される 50 Hz の 3 パルスのブロックに分割された 600 パルスの投与で構成されます。

どちらの刺激プロトコルでも、刺激強度は安静時の運動閾値の 80% に等しくなります。 偽/プラセボ刺激の適用を含むプロトコルに関しては、rTMS は、磁気パルスが皮質に到達しないことを保証する距離、厚さ約 30 mm の木またはプラスチックをコイルに適用することによって投与されます。 、装置の不可欠な部分のように見えるように構築されています。 この研究で採用されたすべての刺激パラメーターは、rTMS の適用に関する安全ガイドラインに従っています。

認知リハビリテーションプロトコル 認知トレーニング (TBS + CT; CT) の適用を含むプロトコルに割り当てられた患者の場合、トレーニングは rTMS (実際の間欠的または継続的な状態とプラセボの両方) の適用直後に実施され、持続します。 25分。 認知トレーニングは、参加者のパフォーマンスに基づいて個別に適応する方法論を使用する専用ソフトウェアを通じて管理されます。

左 DLPFC の刺激に関連する記憶機能のリハビリテーションは、顔と名前の関連付けを学習することに焦点を当てます。 顔と名前の関連付けトレーニングには、患者に関連付けられた名前を持つ顔が表示され、これらの関連付けを記憶するよう求められる習得段階が含まれます。 再現フェーズは訓練フェーズの後に続きます。このフェーズでは、患者のタスクは、関連付けられた名前に対応する顔を見つけることで構成されます。 患者の成績に基づいて、記憶すべき関連性の数を増減することによって難易度が調整され、より高い難易度レベルの場合には、記憶すべき他の情報 (たとえば、職業) が追加されることもあります。

神経心理学的および心理学的評価 すべての患者は、治療開始前 (t0)、集中治療期の終了時 (t1)、維持期の終了時 (t2)、および治療 3 期後 (t3) に神経心理学的評価を受けます。治療開始から5か月後（t4）（図1）。

治療終了後しばらくしてから患者を評価（追跡調査）することで、長期的な効果を検証することができます。

神経心理学的検査を繰り返し迅速​​に実施することによって生じる可能性のある「練習効果」が期待されており、このタイプのすべての実験プロトコルと同様に、データ分析で考慮されます。 練習効果はすべての実験グループに共通の要素であり、研究の主な目的である治療の有効性の評価には影響しません。

EEG は、TMS と互換性のある EEG 取得システムを通じて、国際 10-20 システムに従って頭皮に配置された 64 個の焼結 Ag / AgCl 電極から取得されます。 EEG 信号は、0.01 Hz のハイパス フィルター、1000 Hz のローパス フィルター、および 5000 Hz のサンプリング周波数で取得されます。 電極のインピーダンスは 5 kΩ 未満に保たれます。 TMS-EEG 同時登録は、プロトコルの適用段階で刺激されたターゲット領域 (右 DLPFC または左 DLPFC) に、安静時の運動閾値の 110% に等しい強度で、ランダムなパルスを与えて 120 パルスを投与することで構成されます。周波数は 0.2 ～ 0.4 Hz です。 TMS-EEGの組み合わせによって記録されたデータの分析により、さまざまな治療プロトコルによって誘発される皮質活動の変調の詳細な評価が可能になり、特に皮質の興奮性と抑制、皮質の接続性の調査が可能になります。振動活動を生成する皮質および刺激された領域の固有の能力。 この方法は、局所的な皮質活動と効果的な皮質-皮質接続性の独自の測定を提供することができます。

グラフ理論を使用して、脳ネットワークの特性評価と組織化を研究します。

統計分析：

臨床データ、神経心理学的データ、神経生理学的データの分析で考慮される変数は次のとおりです。 a) 経時的な治療効果 (t0、t1、t2、t3、t4)。 b) 治療プロトコルの種類（TBS と認知トレーニングの組み合わせ、TBS の単独適用、認知トレーニングの単独適用）。 c) 刺激プロトコルの種類 (cTBS、iTBS)、および d) 臨床グループ (AD または MCI)。 実験計画は、関心のある各変数内の「被験者内」（たとえば、集中治療の効果を評価するために t1 とベースラインの差を調査する）と、異なる治療プロトコル間のデータに関する「被験者間」（たとえば、たとえば、TBS と認知トレーニングの組み合わせと TBS の単独適用の違いを調査して、どのプロトコルが最大の利点を生み出すかを評価します)、異なる刺激プロトコル間での違いを調査します (たとえば、cTBS と iTBS の違いを調査して、どちらのプロトコルがより大きな利点を生み出すかを評価します) ）および臨床状態間（同じ治療法が、AD と MCI の 2 つの患者グループ間で達成される利益に差が生じるかどうかを評価するため）。

サンプルサイズの計算:

サンプルサイズの計算における主要結果は、認知トレーニングと TBS プラセボを組み合わせた治療と比較した、cTBS プロトコルと iTBS プロトコル (両方とも認知トレーニングと組み合わせたもの) の効果として定義されました。治療終了時に達成されたMMSEスコアに対して、TBSプロトコルのみが単独で適用されました。 AD患者のサンプルを対象とした以前のrTMS研究の結果（Ahmed et al. 2012）に基づいて、治療終了時にはMMSEスコアが少なくとも3ポイント（変化のSD）改善されると推定しています。認知トレーニングと本物の TBS の組み合わせを含むプロトコルの場合は = 2.95)、認知トレーニングとプラセボ TBS の組み合わせを含む治療の場合は 0.2 ポイント (変化の SD = 2.7)。アルファ値 0.05 とべき乗を考慮します。 0.80 であるため、採用される患者の数は 1 グループあたり 16 名である必要があると推定されますが、20% の可能性がある脱落率を考慮して 1 グループあたり 20 名に増加します。

データ処理のために提供される技術 行動および神経生理学的データは、分散分析 (ANOVA) および事後比較 (t テスト、コントラスト分析) によって分析されます。

統計処理ソフトウェア データ処理は、BrainVision Analyzer、SPSS、および/または Statistica ソフトウェアを使用して実行されます。

倫理的考慮事項とリスク/利益比の評価:

期待される効果 本プロジェクトの前提に基づくと、rTMS と認知トレーニングの併用による治療を受ける患者は、上で報告された主要評価項目に基づいて、以下のプロトコルに割り当てられた患者よりも優れた臨床反応を示すはずです。 rTMS と認知トレーニングは個別に適用されます。 この研究は、有効性が証明された治療法の開発やアルツハイマー型認知症の根底にあるメカニズムに関する知識の進歩という点で、間接的な科学的/認知的利益も提供します。

潜在的なリスク:

リスクは電気医療機器の使用によって表されますが、それらはすべて患者への使用について EC の認可を受けています。 このプロトコルでは、国際科学コミュニティによって示されているように、脳刺激を伴う研究に対してすべての適切な安全対策が講じられます。 TMS の安全な投与に関する国際ガイドラインに従って有害事象は予想されませんが、研究が行われる環境と関係者は刺激による副作用に対処できることに留意する必要があります。 選択される刺激パラメータは、臨床目標と参加者の安全性を考慮しています。 EEG 検査に関しては、導電性ゲルの塗布による摩耗により、電極の直下の皮膚が赤くなる可能性があります。

研究で予想されるすべての処置は、ストレスや疲労に関連した重大な問題が生じないよう、必要な措置をすべて講じ、関係する患者に特別な注意を払って実行されます。

リスク/ベネフィット比率:

提案された学習プログラムでは、知識の増加と参加者に期待される直接的な利益の観点から、リスク/利益の比率が利益を上回ると考えられています。 コンセンサス論文の分類によれば、このプロトコルはクラス 2 研究の一部であり、間接的な利益と中程度のリスクを伴う研究を特定します。これらは、臨床上の利益は推測的なものですが、開発に重要なデータが得られる可能性がある患者を対象とした研究です。効果的な治療法の紹介。

倫理的配慮：

研究の終了時に、患者は割り当てられた治療プロトコルについては知らされませんが、研究の全体的な結果について知らされ、プロジェクトによって達成された結果の概要を含む報告書を受け取ります。

インフォームドコンセント：

研究への参加は任意ベースで行われます。各被験者はプロジェクトの性質に関する明確な情報を取得し、参加する前に書面による同意に署名する必要があります。 参加者は、何ら影響を与えることなく、いつでも参加への同意を撤回することができます。

データの保存と処理:

データは、有効な手順に従って保護され、匿名化されます。 識別に関するすべてのデータはデータベース内で暗号化され、対象者はコードのみで識別されます。 ただし、研究の性質上、プロジェクトでは追跡評価が行われるため、参加者の身元に関するデータを保存する必要があります。 収集されたデータと結果を含むデータベースへのアクセスは、プロジェクトに関与する研究者に制限されます。 機密データとすべての紙データは、さまざまな施設で施錠された状態で保管されます。 研究マネージャーは、これらのデータの適切な保存にも責任を負います。 この研究には実験データが含まれるため、実験データは後に公開され、国内および国際的な科学コミュニティと共有されます。