Aplicação da Estimulação Cerebral Não Invasiva na Reabilitação do Alzheimer (StimoLaMente)

MÉTODOS E PROCEDIMENTOS

Os materiais e métodos de investigação propostos serão os seguintes:

• Administração de rTMS no modo theta burst (TBS - intermitente e contínuo)
• Administração de treinamento cognitivo computadorizado
• Administração de uma bateria de testes neuropsicológicos
• Administração de questionários e escalas
• Registro do eletroencefalograma (EEG)
• Combinação de registro de EEG com administração de TMS de pulso único (TMS-EEG)

Diferentes protocolos de estimulação TBS serão aplicados:

1. Estimulação theta burst intermitente (iTBS): este protocolo consiste na administração de 600 pulsos divididos em blocos de 3 pulsos a 50 Hz que são aplicados a 5 Hz (a cada 200 ms), alternando 2 s de estimulação com 8 s de pausa.
2. Estimulação theta burst contínua (cTBS): este protocolo consiste na administração de 600 pulsos divididos em blocos de 3 pulsos a 50 Hz que são aplicados a 5 Hz (a cada 200 ms).

Em ambos os protocolos de estimulação, a intensidade de estimulação será igual a 80% do valor do limiar motor em repouso. Já nos protocolos que envolvem a aplicação de estimulação sham/placebo, a rTMS será administrada aplicando na bobina um pedaço de madeira ou plástico com cerca de 30 mm de espessura, distância que garante que o pulso magnético não atinja o córtex , e construído de forma a parecer parte integrante do aparelho. Todos os parâmetros de estimulação adotados neste estudo estão de acordo com as diretrizes de segurança para a aplicação da rTMS.

Protocolo de reabilitação cognitiva Para pacientes designados para o protocolo incluindo a aplicação de treinamento cognitivo (TBS + CT; CT), o treinamento será administrado imediatamente após a aplicação de rTMS (tanto na condição real intermitente ou contínua quanto placebo) e terá duração 25 minutos. O treinamento cognitivo será administrado por meio de um software dedicado que utiliza uma metodologia adaptativa individualizada com base no desempenho do participante.

A reabilitação das funções de memória, associada à estimulação do DLPFC esquerdo, será focada no aprendizado de associações de nomes faciais. O treinamento de associação de nomes faciais envolve uma fase de aquisição na qual os pacientes veem rostos com um nome associado e são solicitados a memorizar essas associações. A fase de reprodução segue-se à fase de treino, em que a tarefa do paciente consistirá em encontrar o rosto que corresponde ao nome associado. Com base no desempenho do paciente, o nível de dificuldade é modulado aumentando ou diminuindo o número de associações a serem memorizadas e, possivelmente, para níveis de dificuldade maiores, adicionando outras informações a serem memorizadas (por exemplo, uma profissão).

Avaliação neuropsicológica e psicológica Todos os pacientes serão submetidos a uma avaliação neuropsicológica antes do início do tratamento (t0), no final da fase de tratamento intensivo (t1), no final da fase de manutenção (t2), e após 3 (t3) e 5 meses (t4) desde o início do tratamento (Figura 1).

A avaliação dos pacientes após algum tempo (follow-up) do término do tratamento permitirá a verificação de efeitos a longo prazo.

Um possível "efeito de prática" decorrente da aplicação repetida e rápida de testes neuropsicológicos é esperado e será considerado na análise dos dados, como em todos os protocolos experimentais deste tipo. O efeito da prática é um fator comum a todos os grupos experimentais e não prejudica a avaliação da eficácia do tratamento, objetivo primordial do estudo.

O EEG será adquirido a partir de 64 eletrodos Ag/AgCl sinterizados colocados no couro cabeludo de acordo com o sistema internacional 10-20 por meio de um sistema de aquisição de EEG compatível com TMS. O sinal de EEG será adquirido com filtro passa-alto em 0,01 Hz, filtro passa-baixo em 1000 Hz e com frequência de amostragem de 5000 Hz. A impedância dos eletrodos será mantida abaixo de 5 kΩ. O co-registro TMS-EEG consistirá na administração de 120 pulsos na área-alvo estimulada na fase de aplicação do protocolo (DLPFC direito ou DLPFC esquerdo) em intensidade igual a 110% do limiar motor em repouso com frequência entre 0,2-0,4 Hz. A análise dos dados registados pela combinação de TMS-EEG permitirá uma avaliação aprofundada das modulações da atividade cortical induzida pelos diferentes protocolos de tratamento e, em particular, permitirá a investigação da excitabilidade e inibição cortical, conectividade cortico- cortical e a capacidade intrínseca das áreas estimuladas para gerar atividade oscilatória. Este método será capaz de fornecer uma medida única de atividade cortical local e conectividade cortical-cortical eficaz.

A caracterização e organização das redes cerebrais serão investigadas usando a teoria dos grafos.

Análise estatística:

As variáveis ​​que serão consideradas para análise dos dados clínicos, neuropsicológicos e neurofisiológicos são: a) efeito do tratamento ao longo do tempo (t0, t1, t2, t3, t4); b) tipo de protocolo de tratamento (combinação de TBS e treinamento cognitivo, aplicação isolada de TBS, aplicação isolada de treinamento cognitivo); c) tipo de protocolo de estimulação (cTBS, iTBS) ed) grupo clínico (AD ou MCI). O delineamento experimental será tanto "dentro dos sujeitos" dentro de cada variável de interesse (por exemplo, investigar a diferença entre t1 e a linha de base para avaliar o efeito do tratamento intensivo), quanto "entre sujeitos" em relação aos dados entre os diferentes protocolos de tratamento (para exemplo, investigar a diferença entre combinação de TBS e treinamento cognitivo e aplicação isolada de TBS, para avaliar qual protocolo produz maiores benefícios), entre diferentes protocolos de estimulação (por exemplo, investigar a diferença entre cTBS e iTBS para avaliar qual protocolo produz maiores benefícios ) e entre condições clínicas (para avaliar se o mesmo tratamento leva a diferenças no benefício alcançado entre os dois grupos de pacientes, DA e MCI).

Cálculo do tamanho da amostra:

O desfecho primário para o cálculo do tamanho da amostra foi definido como o efeito do protocolo cTBS e do protocolo iTBS (ambos em combinação com treinamento cognitivo) em comparação ao tratamento envolvendo a combinação de treinamento cognitivo com placebo TBS, e aquele que envolve apenas os protocolos TBS aplicados isoladamente, no escore MMSE obtido ao final do tratamento. Com base nos resultados de um estudo anterior de rTMS em uma amostra de pacientes com DA (Ahmed et al. 2012), estimamos que ao final de nosso tratamento haverá uma melhora no escore MMSE de pelo menos 3 pontos (DP de mudança = 2,95) para protocolos que envolvem a combinação de treinamento cognitivo e TBS real, e de 0,2 pontos (DP de mudança = 2,7) para o tratamento que envolve a combinação de treinamento cognitivo e TBS placebo. Considerando um valor alfa de 0,05 e um poder de 0,80, estimamos que o número de pacientes a serem recrutados seja de 16 pacientes por grupo, aumentado para 20 por grupo para levar em consideração uma possível taxa de abandono de 20%.

Técnicas fornecidas para processamento de dados Os dados comportamentais e neurofisiológicos serão analisados ​​por análise de variância (ANOVA) e comparações post-hoc (teste t, análise de contraste).

Software de processamento estatístico O processamento de dados será realizado com o software BrainVision Analyzer, SPSS e/ou Statistica.

Considerações éticas e avaliação da relação risco/benefício:

Benefícios esperados Com base nos pressupostos do presente projeto, os pacientes que receberão o tratamento que envolve a aplicação combinada de rTMS e treinamento cognitivo devem apresentar uma resposta clínica, com base nos endpoints primários relatados acima, melhor do que os pacientes designados para os protocolos em qual rTMS e treinamento cognitivo são aplicados isoladamente. A investigação proporciona ainda benefícios científicos/cognitivos indiretos, ao nível do avanço do conhecimento sobre o desenvolvimento de tratamentos com eficácia comprovada e sobre os mecanismos subjacentes à demência de Alzheimer.

Riscos potenciais:

Os riscos são representados pelo uso de equipamentos eletromédicos, porém todos com autorização CE para uso em pacientes. Para este protocolo, serão implementadas todas as medidas de segurança adequadas para estudos com estimulação cerebral, conforme indicado pela comunidade científica internacional. Embora, seguindo as diretrizes internacionais para a administração segura de TMS, não sejam esperados eventos adversos, deve-se observar que o ambiente em que a pesquisa será realizada e o pessoal envolvido são capazes de lidar com quaisquer efeitos colaterais da estimulação. Os parâmetros de estimulação escolhidos levam em consideração os objetivos clínicos e a segurança dos participantes. No que diz respeito aos procedimentos de EEG, é possível vermelhidão da pele imediatamente sob os eletrodos, após a abrasão da aplicação do gel eletrocondutor.

Todos os procedimentos previstos pela pesquisa serão realizados com atenção especial ao paciente envolvido, adotando todas as medidas necessárias para que não surjam problemas críticos relacionados ao estresse ou fadiga.

Relação Risco/Benefício:

Acredita-se que no programa de estudos proposto, a relação risco/benefício é favorável ao benefício, em termos de aumento de conhecimento e benefício direto esperado para os participantes. De acordo com a classificação de um trabalho de consenso, este protocolo faz parte dos estudos de classe 2, que identificam estudos com benefícios indiretos e riscos moderados: são estudos com pacientes onde o benefício clínico é especulativo, mas de onde poderiam vir dados importantes para o desenvolvimento de tratamentos eficazes.

Considerações éticas:

Ao final do estudo, os pacientes não serão informados sobre o protocolo de tratamento ao qual foram designados, mas serão informados sobre os resultados gerais do estudo, recebendo um relatório contendo um resumo dos resultados alcançados pelo projeto.

Consentimento Informado:

A participação no estudo é voluntária: cada sujeito obterá informações explícitas sobre a natureza do projeto e terá que assinar um consentimento por escrito antes de poder ser incluído. Os participantes podem retirar seu consentimento para participar a qualquer momento, sem quaisquer consequências.

Armazenamento e processamento de dados:

Os dados serão protegidos e anonimizados de acordo com os procedimentos em vigor. Todos os dados relativos à identificação serão criptografados dentro do banco de dados e os sujeitos serão identificados apenas com um código. No entanto, a natureza do estudo torna necessária a preservação dos dados referentes à identificação dos participantes, pois o projeto prevê avaliações de acompanhamento. O acesso ao banco de dados contendo os dados coletados e os resultados será restrito aos pesquisadores envolvidos com o projeto. Os dados confidenciais e todos os dados em papel serão mantidos a sete chaves nas várias instalações. O gerente de pesquisa também será responsável pela conservação adequada desses dados. Como este estudo envolve dados experimentais, os dados experimentais serão posteriormente publicados e compartilhados com as comunidades científicas nacionais e internacionais.