Zastosowanie nieinwazyjnej stymulacji mózgu w rehabilitacji choroby Alzheimera (StimoLaMente)

METODY I PROCEDURY

Proponowane materiały i metody badań będą następujące:

• Podawanie rTMS w trybie theta burst (TBS - przerywany i ciągły)
• Administracja skomputeryzowanego treningu poznawczego
• Podanie baterii testów neuropsychologicznych
• Administrowanie kwestionariuszami i skalami
• Rejestracja elektroencefalogramu (EEG)
• Połączenie rejestracji EEG z podawaniem pojedynczego impulsu TMS (TMS-EEG)

Zastosowane zostaną różne protokoły stymulacji TBS:

1. Przerywana stymulacja impulsem theta (iTBS): protokół ten polega na podaniu 600 impulsów podzielonych na bloki po 3 impulsy o częstotliwości 50 Hz, które są stosowane z częstotliwością 5 Hz (co 200 ms), na przemian 2 s stymulacji z 8 s przerwy.
2. Ciągła stymulacja impulsem theta (cTBS): ten protokół polega na podaniu 600 impulsów podzielonych na bloki po 3 impulsy o częstotliwości 50 Hz, które są stosowane z częstotliwością 5 Hz (co 200 ms).

W obu protokołach stymulacji intensywność stymulacji będzie równa 80% wartości progowej motoryki w spoczynku. Jeśli chodzi o protokoły, które obejmują stymulację pozorowaną/placebo, rTMS będzie podawany poprzez przyłożenie do cewki kawałka drewna lub tworzywa sztucznego o grubości około 30 mm, w odległości zapewniającej, że impuls magnetyczny nie dotrze do kory mózgowej , i zbudowany tak, aby sprawiał wrażenie integralnej części urządzenia. Wszystkie parametry stymulacji przyjęte w tym badaniu są zgodne z wytycznymi bezpieczeństwa stosowania rTMS.

Protokół rehabilitacji poznawczej Dla pacjentów przypisanych do protokołu z zastosowaniem treningu poznawczego (TBS + CT; CT) trening zostanie przeprowadzony bezpośrednio po zastosowaniu rTMS (zarówno w warunkach rzeczywistych przerywanych lub ciągłych, jak i placebo) i będzie trwał 25 minut. Trening poznawczy będzie prowadzony za pomocą dedykowanego oprogramowania, które wykorzystuje zindywidualizowaną, adaptacyjną metodologię opartą na wynikach uczestnika.

Rehabilitacja funkcji pamięciowych, związanych ze stymulacją lewego DLPFC, skupiona będzie na nauce skojarzeń z nazwami twarzy. Trening kojarzenia nazw twarzy obejmuje fazę akwizycji, w której pacjentom pokazywane są twarze z powiązanym nazwiskiem i proszone o zapamiętanie tych skojarzeń. Faza reprodukcji następuje po fazie treningu, w której zadaniem pacjenta będzie odnalezienie twarzy odpowiadającej skojarzonemu imieniu. W zależności od wyników pacjenta poziom trudności jest modulowany poprzez zwiększanie lub zmniejszanie liczby skojarzeń do zapamiętania i ewentualnie, w przypadku wyższych poziomów trudności, poprzez dodawanie innych informacji do zapamiętania (na przykład zawód).

Ocena neuropsychologiczna i psychologiczna Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie neuropsychologicznej przed rozpoczęciem leczenia (t0), pod koniec intensywnej fazy leczenia (t1), pod koniec fazy podtrzymującej (t2) oraz po 3 (t3) i 5 miesięcy (t4) od rozpoczęcia leczenia (ryc. 1).

Ocena pacjentów po pewnym czasie (follow-up) od zakończenia leczenia pozwoli na weryfikację efektów długoterminowych.

Możliwy „efekt praktyki” wynikający z powtarzanego i szybkiego przeprowadzania testów neuropsychologicznych jest spodziewany i będzie brany pod uwagę w analizie danych, podobnie jak we wszystkich protokołach eksperymentalnych tego typu. Efekt praktyki jest czynnikiem wspólnym dla wszystkich grup eksperymentalnych i nie wpływa na ocenę skuteczności leczenia, która jest głównym celem badania.

EEG będzie pozyskiwane z 64 spiekanych elektrod Ag/AgCl umieszczonych na skórze głowy zgodnie z międzynarodowym systemem 10-20 poprzez system akwizycji EEG kompatybilny z TMS. Sygnał EEG będzie pozyskiwany z filtrem górnoprzepustowym o częstotliwości 0,01 Hz, filtrem dolnoprzepustowym o częstotliwości 1000 Hz iz częstotliwością próbkowania 5000 Hz. Impedancja elektrod będzie utrzymywana poniżej 5 kΩ. Korejestracja TMS-EEG polegać będzie na podaniu 120 impulsów na obszar docelowy stymulowany w fazie aplikacji protokołu (prawy DLPFC lub lewy DLPFC) o natężeniu równym 110% progu ruchowego w spoczynku z losowym częstotliwość między 0,2-0,4 Hz. Analiza danych zarejestrowanych przez kombinację TMS-EEG pozwoli na dogłębną ocenę modulacji aktywności kory indukowanej przez różne protokoły leczenia, a w szczególności pozwoli na badanie pobudliwości i hamowania kory, połączeń korowych i korowej i wewnętrznej zdolności stymulowanych obszarów do generowania aktywności oscylacyjnej. Ta metoda będzie w stanie zapewnić unikalny pomiar lokalnej aktywności korowej i efektywnej łączności korowo-korowej.

Charakterystyka i organizacja sieci mózgowych zostanie zbadana przy użyciu teorii grafów.

Analiza statystyczna:

Zmiennymi, które będą brane pod uwagę przy analizie danych klinicznych, neuropsychologicznych i neurofizjologicznych, są: a) efekt leczenia w czasie (t0, t1, t2, t3, t4); b) rodzaj protokołu leczenia (połączenie TBS i treningu poznawczego, izolowane stosowanie TBS, izolowane stosowanie treningu poznawczego); c) typ protokołu stymulacji (cTBS, iTBS) oraz d) grupa kliniczna (AD lub MCI). Projekt eksperymentalny będzie zarówno „w obrębie badanych” w ramach każdej zmiennej będącej przedmiotem zainteresowania (na przykład badanie różnicy między t1 a wartością wyjściową w celu oceny efektu intensywnego leczenia), jak i „pomiędzy podmiotami” w odniesieniu do danych między różnymi protokołami leczenia (np. na przykład badanie różnicy między połączeniem TBS i treningu poznawczego oraz izolowanym stosowaniem TBS w celu oceny, który protokół przynosi największe korzyści), między różnymi protokołami stymulacji (na przykład badanie różnicy między cTBS i iTBS w celu oceny, który protokół przynosi większe korzyści ) oraz między stanami klinicznymi (aby ocenić, czy to samo leczenie prowadzi do różnic w uzyskanych korzyściach między dwiema grupami pacjentów, AD i MCI).

Obliczanie wielkości próbki:

Pierwszorzędowy wynik do obliczenia liczebności próby zdefiniowano jako wpływ protokołu cTBS i protokołu iTBS (oba w połączeniu z treningiem poznawczym) w porównaniu z leczeniem polegającym na połączeniu treningu poznawczego z placebo TBS oraz z leczeniem obejmującym tylko protokoły TBS stosowane oddzielnie, na podstawie wyniku MMSE uzyskanego na koniec leczenia. Na podstawie wyników poprzedniego badania rTMS na próbie pacjentów z AD (Ahmed et al. 2012) szacujemy, że pod koniec naszego leczenia nastąpi poprawa w skali MMSE o co najmniej 3 punkty (SD zmiany = 2,95) dla protokołów, które obejmują połączenie treningu poznawczego i rzeczywistego TBS oraz 0,2 punktu (SD zmiany = 2,7) dla leczenia obejmującego połączenie treningu poznawczego i placebo TBS. Biorąc pod uwagę wartość alfa 0,05 i moc 0,80, szacujemy, że liczba pacjentów do rekrutacji powinna wynosić 16 pacjentów na grupę, zwiększona do 20 na grupę, aby uwzględnić możliwy wskaźnik rezygnacji wynoszący 20%.

Techniki przewidziane do przetwarzania danych Dane behawioralne i neurofizjologiczne zostaną przeanalizowane za pomocą analizy wariancji (ANOVA) i porównań post-hoc (test t, analiza kontrastu).

Oprogramowanie do przetwarzania statystycznego Przetwarzanie danych będzie wykonywane za pomocą oprogramowania BrainVision Analyzer, SPSS i/lub Statistica.

Względy etyczne i ocena stosunku ryzyka do korzyści:

Oczekiwane korzyści W oparciu o założenia niniejszego projektu, pacjenci, którzy otrzymają leczenie polegające na połączeniu zastosowania rTMS i treningu poznawczego, powinni wykazywać odpowiedź kliniczną, w oparciu o pierwszorzędowe punkty końcowe opisane powyżej, niż pacjenci przypisani do protokołów w w których rTMS i trening poznawczy są stosowane w izolacji. Badania przynoszą również pośrednie korzyści naukowe/poznawcze w zakresie pogłębiania wiedzy na temat rozwoju terapii o udowodnionej skuteczności oraz mechanizmów leżących u podstaw demencji typu alzheimerowskiego.

Potencjalne zagrożenia:

Zagrożenia wiążą się jednak z używaniem sprzętu elektromedycznego, z których wszystkie posiadają dopuszczenie WE do użytku z pacjentami. Zgodnie z zaleceniami międzynarodowej społeczności naukowej w przypadku tego protokołu zostaną wprowadzone wszystkie odpowiednie środki bezpieczeństwa dla badań ze stymulacją mózgu. Chociaż zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi bezpiecznego podawania TMS nie należy spodziewać się żadnych działań niepożądanych, należy mieć na uwadze, że środowisko, w którym będą prowadzone badania oraz zaangażowany personel są w stanie poradzić sobie z wszelkimi skutkami ubocznymi stymulacji. Dobrane parametry stymulacji uwzględniają cele kliniczne i bezpieczeństwo uczestników. W przypadku zabiegów EEG możliwe jest zaczerwienienie skóry bezpośrednio pod elektrodami, po otarciu w wyniku aplikacji żelu elektroprzewodzącego.

Wszystkie procedury przewidziane w badaniach zostaną przeprowadzone, zwracając szczególną uwagę na zaangażowanego pacjenta, stosując wszelkie niezbędne środki, aby nie pojawiły się żadne krytyczne problemy związane ze stresem lub zmęczeniem.

Stosunek ryzyka do korzyści:

Uważa się, że w proponowanym programie studiów stosunek korzyści do ryzyka jest na korzyść korzyści w zakresie wzrostu wiedzy i spodziewanej bezpośredniej korzyści dla uczestników. Zgodnie z klasyfikacją dokumentu konsensusowego, niniejszy protokół jest częścią badań klasy 2, które identyfikują badania z pośrednimi korzyściami i umiarkowanym ryzykiem: są to badania z udziałem pacjentów, w których korzyść kliniczna jest spekulacyjna, ale z których mogą pochodzić ważne dane dla rozwoju skutecznych zabiegów.

Względy etyczne:

Na koniec badania pacjenci nie zostaną poinformowani o protokole leczenia, do którego zostali przydzieleni, ale zostaną poinformowani o ogólnych wynikach badania, otrzymując raport zawierający podsumowanie wyników osiągniętych w ramach projektu.

Świadoma zgoda:

Udział w badaniu jest dobrowolny: każdy uczestnik uzyska jednoznaczne informacje dotyczące charakteru projektu i będzie musiał podpisać pisemną zgodę, zanim będzie mógł zostać włączony. Uczestnik może w każdej chwili wycofać zgodę na udział, bez żadnych konsekwencji.

Przechowywanie i przetwarzanie danych:

Dane będą chronione i anonimizowane zgodnie z obowiązującymi procedurami. Wszystkie dane dotyczące identyfikacji będą zaszyfrowane w bazie danych, a osoby będą identyfikowane wyłącznie za pomocą kodu. Charakter badania powoduje jednak konieczność zachowania danych dotyczących identyfikacji uczestników, ponieważ projekt przewiduje ewaluacje uzupełniające. Dostęp do bazy danych zawierającej zebrane dane i wyniki będzie ograniczony do naukowców zaangażowanych w projekt. Dane wrażliwe i wszystkie dane papierowe będą przechowywane pod kluczem w różnych obiektach. Kierownik badań będzie również odpowiedzialny za odpowiednią ochronę tych danych. Ponieważ niniejsze badanie obejmuje dane eksperymentalne, zostaną one później opublikowane i udostępnione krajowym i międzynarodowym społecznościom naukowym.