Gemcitabine met ascorbaat, inclusief adolescenten

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 13 jaar tot 17 jaar
• ECOG-prestatiestatus van ≤ 2
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming van de voogd van de patiënt en geïnformeerde toestemming van de patiënt te geven; verkregen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en eventuele gerelateerde procedures die worden uitgevoerd
• Verdraagt ​​een infusie van 10 g ascorbaat (screeningsdosis).
• Elke patiënt met de diagnose lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd wekedelen- of botsarcoom (behalve GIST en Kaposi's) ongeacht de locatie. Minimaal 1 voorafgaand chemotherapieschema, inclusief adjuvante of neo-adjuvante therapie voor de behandeling van sarcoom. Patiënten die in aanmerking komen voor een anthracycline dienen eerder een anthracycline-bevattend regime te hebben gekregen. Patiënten die weigeren of niet in aanmerking komen voor behandeling met antracycline kunnen in aanmerking komen voor dit protocol als eerstelijnsbehandeling. Patiënten met de diagnose liposarcoom hadden ook eribuline moeten krijgen als ze voorafgaand aan eribuline een op anthracycline gebaseerde therapie kregen. Patiënten met de diagnose myxoïdliposarcoom hadden trabectedine moeten krijgen. Patiënten met angiosarcoom hadden taxol of docetaxel moeten krijgen. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste 1 laesie ≥ 1 cm in de grootste afmeting.
• Patiënten met gemetastaseerde botsarcomen bij wie alle beschikbare therapieën die klinisch voordeel hebben aangetoond, hebben gefaald. Beschikbare therapieën omvatten maar zijn niet beperkt tot methotrexaat, adriamycine en cisplatine voor osteosarcoom en vincristine, adriamycine en Cytoxan, ifosfamide, etoposide (VAC/IE) voor Ewing-sarcoom.
• Eerdere blootstelling aan Gemcitabine is alleen toegestaan ​​als er geen resttoxiciteit is van eerdere behandelingen. Toxiciteit moet voorafgaand aan het onderzoek worden beoordeeld als 0 of 1.
• Patiënten moeten ziekteprogressie hebben gehad tijdens of na hun meest recente behandelingsregime of bij presentatie voor de eerste keer met lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte.

Uitsluitingscriteria:

Inadequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

Hematologie:

• Aantal neutrofielen van </=1.000/mm3
• Aantal bloedplaatjes van </= 100.000/mm3L
• Hemoglobine < 9 g/dL (transfusie om in aanmerking te komen toegestaan)

Biochemie:

• AST/SGOT en ALT/SGPT >2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of > 5,0 x ULN als de transaminaseverhoging het gevolg is van betrokkenheid van de ziekte
• Alkalische fosfatase >/=5 x ULN
• Serumbilirubine > 1,5 x ULN
• Serumcreatinine > 1,5 x ULN of 24-uurs creatinineklaring < 50 ml/min
• G6PD-deficiëntie (glucose-6-fosfaatdehydrogenase).
• Baseline MUGA of ECHO < dan de ondergrens van de institutionele normaal. ECHO of MUGA alleen gedaan bij patiënten met eerdere blootstelling aan doxorubicine.
• New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen (zie bijlage E)
• Geschiedenis van een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Bekende CZS-ziekte, behalve behandelde hersenmetastasen: Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als geen bewijs van progressie of bloeding na behandeling en geen voortdurende behoefte aan dexamethason, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT) tijdens de screeningperiode. Anticonvulsiva (stabiele dosis) zijn toegestaan. De behandeling van hersenmetastasen kan radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT), radiochirurgie (RS; Gamma Knife, LINAC of gelijkwaardig) of een door de behandelend arts passend geachte combinatie omvatten. Patiënten met CZS-metastasen die worden behandeld door neurochirurgische resectie of hersenbiopsie uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1, worden uitgesloten
• Actief insuline ontvangen of glucosemonitoring met een vingerprik vereisen op het moment van ascorbaatinfusie (tenzij een uitzondering wordt toegestaan ​​door de IND-sponsor, medische monitor en de PI).
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
• Zwangerschap (positieve zwangerschapstest) of borstvoeding.
• Patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken en geen geneesmiddelvervanging kunnen krijgen: flecaïnide, methadon, amfetaminen, kinidine, warfarine en chloorpropamide. Hoge doses ascorbinezuur kunnen de verzuring van de urine beïnvloeden en als gevolg daarvan de klaringssnelheid van deze geneesmiddelen beïnvloeden.
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen
• Patiënten die chemotherapie of een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen < 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
• Gelijktijdig gebruik van een antikankertherapie of bestralingstherapie. Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies is toegestaan.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP) die niet bereid zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken, waarvan één een barrièremethode is tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners FOCBP zijn, gebruiken geen dubbele anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en 3 maanden na het einde van de behandeling. Een van deze methoden moet een condoom zijn.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 2 jaar anders dan curatief behandeld CIS van de cervix, of basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); baseline testen voor HIV is niet vereist. Hooggedoseerd ascorbaatzuur is een bekende CYP450 3A4-inductor, die resulteert in lagere serumspiegels van antiretrovirale geneesmiddelen.37
• Patiënten met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om een ​​betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen
• Patiënten met GIST-tumoren en Kaposi-sarcoom zijn uitgesloten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van meer dan één symptomatische oxalaatsteen in de afgelopen 6 maanden of zichtbare steen in de nier of urineleider bij screening CT-scan.