Gemcitabin mit Ascorbat einschließlich Jugendlicher

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 13 Jahren bis 17 Jahren
• ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung des Patientenvormunds und eine Einverständniserklärung des Patienten zu erteilen; vor der Teilnahme an der Studie und allen damit verbundenen Verfahren, die durchgeführt werden, erhalten wurden
• Tolerieren Sie eine 10-g-Ascorbat-Infusion (Screening-Dosis).
• Jeder Patient mit der Diagnose eines lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Weichteil- oder Knochensarkoms (außer GIST und Kaposi) an beliebiger Stelle. Mindestens 1 vorherige Chemotherapie, einschließlich adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie zur Behandlung von Sarkomen. Patienten, die für ein Anthrazyklin in Frage kommen, sollten zuvor ein anthrazyklinhaltiges Regime erhalten haben. Patienten, die eine Behandlung mit Anthrazyklinen ablehnen oder nicht in Frage kommen, können für dieses Protokoll als Erstlinienbehandlung in Betracht gezogen werden. Patienten mit der Diagnose Liposarkom sollten auch Eribulin erhalten haben, wenn sie vor Eribulin eine Anthrazyklin-basierte Therapie erhalten haben. Patienten mit der Diagnose eines myxoiden Liposarkoms sollten Trabectedin erhalten haben. Patienten mit Angiosarkom sollten entweder Taxol oder Docetaxel erhalten haben. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens 1 Läsion ≥ 1 cm in der größten Ausdehnung.
• Patienten mit metastasierten Knochensarkomen, bei denen alle verfügbaren Therapien, die einen klinischen Nutzen gezeigt haben, versagt haben. Zu den verfügbaren Therapien gehören unter anderem Methotrexat, Adriamycin und Cisplatin für Osteosarkom und Vincristin, Adriamycin und Cytoxan, Ifosfamid, Etoposid (VAC/IE) für Ewing-Sarkom.
• Eine frühere Exposition gegenüber Gemcitabin ist nur zulässig, wenn keine Resttoxizität von früheren Behandlungen vorhanden ist. Die Toxizität muss vor der Untersuchung mit 0 oder 1 bewertet werden.
• Die Patienten müssen eine Krankheitsprogression während oder nach ihrem letzten Behandlungsschema oder bei der erstmaligen Vorstellung mit lokal fortgeschrittener nicht resezierbarer oder metastasierter Erkrankung gehabt haben.

Ausschlusskriterien:

Unzureichende Organfunktion im Sinne von:

Hämatologie:

• Neutrophilenzahl von </=1.000/mm3
• Thrombozytenzahl von </= 100.000/mm3L
• Hämoglobin < 9 g/dL (Transfusion zur Erfüllung der Eignung erlaubt)

Biochemie:

• AST/SGOT und ALT/SGPT > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder > 5,0 x ULN, wenn die Erhöhung der Transaminasen auf eine Erkrankung zurückzuführen ist
• Alkalische Phosphatase >/=5 x ULN
• Serumbilirubin > 1,5 x ULN
• Serumkreatinin > 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance < 50 ml/min
• G6PD (Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase)-Mangel
• Baseline MUGA oder ECHO < als die Untergrenze des institutionellen Normalwerts. ECHO oder MUGA nur bei Patienten mit vorheriger Doxorubicin-Exposition.
• Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang E)
• Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Bekannte ZNS-Erkrankung, ausgenommen behandelte Hirnmetastasen: Behandelte Hirnmetastasen sind definiert als ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Behandlung und ohne anhaltenden Bedarf an Dexamethason, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (MRT oder CT) während des Screeningzeitraums festgestellt. Antikonvulsiva (stabile Dosis) sind erlaubt. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT), Strahlenchirurgie (RS; Gamma Knife, LINAC oder gleichwertig) oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird. Patienten mit ZNS-Metastasen, die innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 einer neurochirurgischen Resektion oder Hirnbiopsie unterzogen wurden, werden ausgeschlossen
• Aktives Erhalten von Insulin oder Benötigen einer Glukoseüberwachung durch Fingerbeere zum Zeitpunkt der Ascorbat-Infusion (es sei denn, der IND-Sponsor, der medizinische Monitor und der PI gewähren eine Ausnahme).
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, die eine chirurgische Reparatur erfordert oder kürzlich periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit.
• Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen und keinen Medikamentenersatz haben können: Flecainid, Methadon, Amphetamine, Chinidin, Warfarin und Chlorpropamid. Hochdosierte Ascorbinsäure kann die Ansäuerung des Urins und infolgedessen die Clearance-Raten dieser Arzneimittel beeinflussen.
• Andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen
• Patienten, die < 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments eine Chemotherapie oder ein Prüfpräparat erhalten haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Gleichzeitige Anwendung einer Krebstherapie oder Strahlentherapie. Eine palliative Strahlentherapie von Nicht-Zielläsionen ist zulässig.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP), die während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht bereit sind, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner FOCBP sind und während der Studie und 3 Monate nach Behandlungsende keine doppelte Verhütungsmethode anwenden. Eine dieser Methoden muss ein Kondom sein.
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb von 2 Jahren außer einem kurativ behandelten CIS des Gebärmutterhalses oder einem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Patienten mit bekannter Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV); Basistests auf HIV sind nicht erforderlich. Hochdosierte Ascorbatsäure ist ein bekannter CYP450 3A4-Induktor, der zu niedrigeren Serumspiegeln antiretroviraler Medikamente führt.37
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen
• Patienten mit GIST-Tumoren und Kaposi-Sarkom sind ausgeschlossen
• Patienten mit mehr als einem symptomatischen Oxalatstein in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten oder sichtbarem Stein in der Niere oder im Harnleiter beim CT-Screening.