Uitgebreide moleculaire en klinische evaluatie van pediatrische en volwassen MDS

Achtergrond:

• Myelodysplastische syndromen (MDS) zijn heterogene stamcelaandoeningen die worden gekenmerkt door ineffectieve hematopoëse resulterend in cellulaire dysplasie, perifere cytopenieën en een verhoogd risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML).
• Er zijn beperkte behandelingsopties, die allemaal niet-indrukwekkende responspercentages en beperkte responsduur hebben, met als enige mogelijke remedie hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Helaas komen de meeste deelnemers, als ziekte van ouderen (gemiddelde leeftijd bij diagnose >65 jaar), niet in aanmerking voor HSCT vanwege hoge leeftijd en andere comorbiditeiten.
• Het is van cruciaal belang dat we de processen die leiden tot ziektemanifestatie verder ophelderen in een poging om nieuwe therapeutische strategieën te ontwikkelen en de natuurlijke geschiedenis van de ziekte te veranderen.
• Chronische ontsteking staat centraal in de ziektepathologie, zoals blijkt uit pro-inflammatoire cytokines in het beenmergmilieu, transcriptionele opregulatie van ontstekingsgenen en ontregeling van aangeboren immuunsignaleringsroutes.
• We veronderstellen dat de chronische ontsteking MDS-pathogenese aandrijft en therapeutisch kan worden benut. Verder verwachten we dat de hier voorgestelde correlatieven niet alleen zullen worden gebruikt om kritieke ziekteveroorzakende routes bloot te leggen, maar ook om mogelijk biomarkers voor ziekte- en behandelingsrespons te onthullen, en om zowel de diagnose als de prognose beter te verfijnen.

Doelstellingen:

- Om het natuurlijke beloop van myelodysplastische syndromen (MDS) te karakteriseren en om de algehele en progressievrije overleving te beoordelen

Geschiktheid:

Deelnemers met MDS

• Elk geslacht, elke leeftijd
• Histologisch of cytologisch vermoed of bevestigd MDS, MDS/MPN, (MDS/MPNRS-T, MDS/MPN-U, CMML, aCML) of sAML met voorafgaande MDS of MDS/MPN.
• Elke hoeveelheid eerdere therapie en mogelijk momenteel MDS-gerichte therapie krijgt.
• Moet een geïdentificeerde primaire oncoloog, hematoloog of generalist buiten NIH hebben die ermee instemt om de zorg en eventuele diagnostische bevindingen van dit onderzoek te beheren.

Controles

• Elk geslacht en moet in aanmerking komen voor mergdonatie volgens de vereisten van het klinisch centrum.
• Geen geschiedenis van hematologische maligniteiten vermeld als inclusiecriteria voor de groep deelnemers met MDS of huidige auto-immuunziekte
• Bij controlevrijwilligers moet een beenmergoogst worden gepland voor klinische toepassing, of indien beoordeeld op maligniteit, moet een beenmergaspiraat worden gepland om betrokkenheid van het beenmerg uit te sluiten, waarna extra monsters zullen worden genomen als controles voor de onderzoeksdoeleinden van deze studie.

Ontwerp:

• Dit is een protocol voor het verzamelen van natuurlijke historie en lichaamsmateriaal voor deelnemers met myelodysplastisch syndroom (MDS).
• Daarnaast zullen we een uitgebreide onderzoeksanalyse uitvoeren op basis van de hypothese dat chronische ontsteking bij MDS die voortkomt uit een verscheidenheid aan bijdragende factoren resulteert in hematopoëtische differentiatie en rijpingsblokkades die leiden tot dysplasie, cytopenieën en ziekteprogressie, en dat deze kunnen worden benut voor nieuwe therapeutische targetingstrategieën.
• Dit is een studie op één locatie (klinisch centrum) die 1.000 MDS-deelnemers en 100 mergcontroles (transplantatiedonor of niet-betrokken maligniteit) vrijwilligers zal opleveren gedurende een studieopbouwduur van 20 jaar.
• Diagnostische tests zullen worden uitgevoerd zoals routine voor deze deelnemers, naast geplande correlatieve onderzoeksanalyses. Follow-up zal ongeveer jaarlijks plaatsvinden om de status en overleving te beoordelen.