Pathway CHINA PROEF: een proef om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van TransCon PTH bij volwassenen met hypoparathyreoïdie te onderzoeken

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen, ≥18 jaar
2. Proefpersonen met postoperatieve chronische HP, of auto-immuun-, genetische of idiopathische HP gedurende ten minste 26 weken. De diagnose van HP wordt gesteld op basis van historische hypocalciëmie in de setting van ongepast lage (onder de ULN van lokaal laboratorium) serum-PTH-spiegels.

3. Vereiste voor doses SoC (bijv. calcitriol, alfacalcidol, calciumsupplementen) op of boven een minimumdrempel:

   • behoefte aan een dosis calcitriol ≥ 0,5 μg/dag, of alfacalcidol ≥ 1,0 μg/dag en (elementair) calcium ≥ 800 mg/dag (bijv. calciumcitraat, calciumcarbonaat enz.) gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening. Bovendien moet de dosis calcitriol of alfacalcidol en calcium gedurende ten minste 5 weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn.

4. Optimalisatie van supplementen voorafgaand aan randomisatie om de doelserumwaarden te bereiken van:

   • 25(OH) vitamine D-spiegels van 10-100 ng/mL (25-250 nmol/L) en
   • Magnesiumgehalte in het normale bereik, of net onder het normale bereik, d.w.z.: ≥1,3 mg/dL (0,53 mmol/L) en
   • Albumine-gecorrigeerde sCa-spiegel in het normale bereik, of net onder het normale bereik, d.w.z.: 7,8-10,6 mg/dL (of 1,95-2,64 mmol/L)
5. De proefpersoon vertoont een 24-uurs uCa-uitscheiding van ≥125 mg/24u (op een monster dat binnen 52 weken voorafgaand aan de screening of tijdens de screeningperiode is afgenomen)
6. BMI 17- 40 kg/m2 bij screening
7. Indien ≤25 jaar, radiologisch bewijs van sluiting van de epifysairschijven op basis van röntgenfoto's van niet-dominante pols en hand
8. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) binnen normale laboratoriumgrenzen binnen de 6 weken voorafgaand aan bezoek 1; als u onderdrukkende therapie krijgt voor een voorgeschiedenis van schildklierkanker, moet het TSH-niveau ≥ 0,2 mIU/L zijn
9. Bij behandeling met schildklierhormoonvervangingstherapie moet de dosis gedurende ten minste 5 weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn geweest
10. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 tijdens Screening
11. In staat om dagelijkse SC-zelfinjecties van het onderzoeksgeneesmiddel uit te voeren (of een aangewezen persoon te hebben om injecties uit te voeren) via een voorgevulde injectiepen
12. In staat en bereid om schriftelijke en ondertekende ICF te verstrekken in overeenstemming met GCP

Uitsluitingscriteria:

1. Verminderde gevoeligheid voor PTH (pseudohypoparathyreoïdie), gekenmerkt als PTH-resistentie, met verhoogde PTH-waarden in de setting van hypocalciëmie
2. Elke ziekte die het calciummetabolisme of de calciumfosfaathomeostase of andere PTH-waarden dan HP kan beïnvloeden, zoals actieve hyperthyreoïdie; Botziekte van Paget; ernstige hypomagnesiëmie; diabetes mellitus type 1 of slecht gecontroleerde diabetes mellitus type 2 (HbA1C >9%, gedocumenteerde HbA1C-uitslag binnen 12 weken voorafgaand aan de screening is acceptabel); ernstige en chronische lever- of nierziekte; Cushing-syndroom; multipel myeloom; actieve pancreatitis; ondervoeding; rachitis; recente langdurige immobiliteit; actieve maligniteit (anders dan goed gedifferentieerde schildklierkanker met een laag risico of niet-melanome huidkanker); actieve hyperparathyreoïdie; bijschildkliercarcinoom binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening; acromegalie; of multipele endocriene neoplasie
3. Schildklierkanker met hoog risico binnen 2 jaar, waarvoor onderdrukking van TSH nodig is
4. Langdurig gebruik van lisdiuretica, fosfaatbinders (anders dan calciumsupplementen), digoxine, lithium, methotrexaat, biotine >30 µg/dag of systemische corticosteroïden (anders dan als vervangingstherapie)
5. Gebruik van thiazidediureticum binnen 4 weken voorafgaand aan de 24-uurs urineverzameling die gepland is binnen 1 week voorafgaand aan Bezoek 1
6. Gebruik van PTH-achtige geneesmiddelen (commercieel verkrijgbaar of door deelname aan een onderzoeksstudie), waaronder PTH (1-84), PTH (1-34), of andere N-terminale fragmenten of analogen van PTH of PTH-gerelateerd eiwit, binnen 4 weken voorafgaand aan de Screening
7. Gebruik van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het calcium- en botmetabolisme beïnvloeden, zoals calcitonine, fluoridetabletten (> 0,5 mg/dag), strontium of cinacalcethydrochloride, binnen 12 weken voorafgaand aan de screening
8. Gebruik van osteoporosetherapieën waarvan bekend is dat ze het calcium- en botmetabolisme beïnvloeden, d.w.z. bisfosfonaat (oraal of intraveneus [IV]), denosumab-, raloxifene- of romosozumab-therapieën binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening
9. Niet-hypocalciëmische epileptische aandoening met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen binnen 26 weken voorafgaand aan de screening
10. Verhoogd risico op osteosarcoom, zoals die met de botziekte van Paget of onverklaarbare verhogingen van alkalische fosfatase, erfelijke aandoeningen die vatbaar zijn voor osteosarcoom, of met een voorgeschiedenis van substantiële uitwendige bundel- of implantaatbestraling waarbij het skelet betrokken is
11. Zwangere of zogende vrouwen
12. Man die een vrouwelijke partner heeft die van plan is zwanger te worden of zwanger kan worden en niet bereid is om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek
13. Gediagnosticeerde drugs- of alcoholafhankelijkheid binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening
14. Ziekteprocessen die de gastro-intestinale absorptie negatief beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot kortedarmsyndroom, significante dunnedarmresectie, maagbypass, tropische spruw, actieve coeliakie, actieve colitis ulcerosa, actieve ziekte van Crohn, gastroparese en AIRE-genmutaties met malabsorptie
15. Ernstige hartziekte binnen 26 weken voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot congestief hartfalen, myocardinfarct, ernstige of ongecontroleerde aritmieën, bradycardie (rusthartslag 165/95 mm Hg in de setting van wittejassenhypertensie/angst hoeft niet uit te sluiten en een meting kan voorafgaand aan randomisatie worden herhaald
16. Cerebrovasculair accident binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening
17. Binnen 26 weken voor de screening: acute koliek door nefrolithiase of acute jicht. Proefpersonen met asymptomatische nierstenen zijn toegestaan
18. Deelname aan enig ander interventioneel onderzoek waarin de ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel of apparaat plaatsvond binnen 8 weken (of binnen 5,5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel) (wat het eerst komt) voorafgaand aan de screening
19. Elke ziekte of aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, behandeling nodig is of waardoor het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon het onderzoek volledig zal voltooien, of elke aandoening die een onnodig risico met zich meebrengt vanwege het onderzoeksproduct of de procedures, inclusief behandelde maligniteiten die waarschijnlijk binnen de geschatte duur van de proef van 3,5 jaar
20. Bekende allergie of gevoeligheid voor PTH of een van de hulpstoffen [metacresol, mannitol, barnsteenzuur, NaOH/(HCl)]
21. Waarschijnlijk niet-compliant met betrekking tot proefgedrag
22. Elke andere reden die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen of het proefschema te volgen