PATHWAY CHINA TRIAL: Um estudo para investigar a segurança, tolerabilidade e eficácia do TransCon PTH em adultos com hipoparatireoidismo

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres, ≥18 anos de idade
2. Indivíduos com HP crônica pós-cirúrgica ou HP autoimune, genética ou idiopática por pelo menos 26 semanas. O diagnóstico de HP é estabelecido com base na história de hipocalcemia no cenário de níveis séricos de PTH inapropriadamente baixos (abaixo do LSN do laboratório local).

3. Requisito para doses de SoC (por exemplo, calcitriol, alfacalcidol, suplementos de cálcio) em ou acima de um limite mínimo:

   • necessidade de uma dose de calcitriol ≥0,5 μg/dia, ou alfacalcidol ≥1,0 ​​μg/dia e cálcio (elementar) ≥800 mg/dia (por exemplo, citrato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.) por pelo menos 12 semanas antes da triagem. Além disso, a dose de calcitriol, ou alfacalcidol, e cálcio deve ser estável por pelo menos 5 semanas antes da triagem

4. Otimização de suplementos antes da randomização para atingir os níveis séricos alvo de:

   • Níveis de 25(OH) vitamina D de 10-100 ng/mL (25-250 nmol/L) e
   • Nível de magnésio na faixa normal ou logo abaixo da faixa normal, ou seja: ≥1,3 mg/dL (0,53 mmol/L) e
   • Nível de sCa ajustado por albumina na faixa normal, ou logo abaixo da faixa normal, ou seja: 7,8-10,6 mg/dL (ou 1,95-2,64 mmol/L)
5. O sujeito demonstra uma excreção de uCa de 24 horas de ≥125 mg/24h (em uma amostra coletada dentro de 52 semanas antes da triagem ou durante o período de triagem)
6. IMC 17- 40 kg/m2 na Triagem
7. Se ≤25 anos de idade, evidência radiológica de fechamento epifisário com base em radiografia de punho e mão não dominante
8. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro dos limites laboratoriais normais nas 6 semanas anteriores à Visita 1; se estiver em terapia supressiva para história de câncer de tireoide, o nível de TSH deve ser ≥0,2 mIU/L
9. Se tratado com terapia de reposição de hormônio tireoidiano, a dose deve estar estável por pelo menos 5 semanas antes da triagem
10. eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 durante a triagem
11. Capaz de realizar autoinjeções SC diárias do medicamento do estudo (ou ter um designado para realizar as injeções) por meio de uma caneta de injeção pré-cheia
12. Capaz e disposto a fornecer ICF escrito e assinado de acordo com o GCP

Critério de exclusão:

1. Resposta prejudicada ao PTH (pseudo-hipoparatireoidismo), que é caracterizada como resistência ao PTH, com níveis elevados de PTH no cenário de hipocalcemia
2. Qualquer doença que possa afetar o metabolismo do cálcio ou a homeostase do fosfato de cálcio ou os níveis de PTH além do HP, como hipertireoidismo ativo; doença de Paget do osso; hipomagnesemia grave; diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2 mal controlado (HbA1C > 9%, resultado documentado de HbA1C obtido dentro de 12 semanas antes da triagem é aceitável); doença hepática ou renal grave e crônica; Síndrome de Cushing; mieloma múltiplo; pancreatite ativa; desnutrição; raquitismo; imobilidade prolongada recente; malignidade ativa (exceto câncer de tireoide bem diferenciado de baixo risco ou câncer de pele não melanoma); hiperparatireoidismo ativo; carcinoma de paratireóide dentro de 5 anos antes da triagem; acromegalia; ou neoplasia endócrina múltipla
3. Câncer de tireoide de alto risco em 2 anos, exigindo supressão do TSH
4. Uso prolongado de diuréticos de alça, quelantes de fosfato (exceto suplementos de cálcio), digoxina, lítio, metotrexato, biotina >30 µg/dia ou corticosteroides sistêmicos (exceto como terapia de reposição)
5. Uso de diurético tiazídico dentro de 4 semanas antes da coleta de urina de 24 horas programada para ocorrer dentro de 1 semana antes da Visita 1
6. Uso de medicamentos semelhantes ao PTH (disponíveis comercialmente ou através da participação em um estudo experimental), incluindo PTH (1-84), PTH (1-34) ou outros fragmentos N-terminais ou análogos do PTH ou proteína relacionada ao PTH, dentro de 4 semanas antes da Triagem
7. Uso de outros medicamentos conhecidos por influenciar o cálcio e o metabolismo ósseo, como calcitonina, comprimidos de flúor (>0,5 mg/dia), estrôncio ou cloridrato de cinacalcete, nas 12 semanas anteriores à triagem
8. Uso de terapias para osteoporose conhecidas por influenciar o cálcio e o metabolismo ósseo, ou seja, terapias com bisfosfonato (oral ou intravenoso [IV]), denosumabe, raloxifeno ou romosozumabe dentro de 2 anos antes da triagem
9. Distúrbio convulsivo não hipocalcêmico com história de convulsão nas 26 semanas anteriores à triagem
10. Aumento do risco de osteossarcoma, como aqueles com doença óssea de Paget ou elevações inexplicadas de fosfatase alcalina, distúrbios hereditários que predispõem a osteossarcoma ou com histórico anterior de radioterapia com feixe externo ou implante envolvendo o esqueleto
11. Mulheres grávidas ou lactantes
12. Homem que tem uma parceira que pretende engravidar ou tem potencial para engravidar e não deseja usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo
13. Dependência de drogas ou álcool diagnosticada dentro de 3 anos antes da triagem
14. Processos patológicos que afetam adversamente a absorção gastrointestinal, incluindo, entre outros, síndrome do intestino curto, ressecção significativa do intestino delgado, bypass gástrico, espru tropical, doença celíaca ativa, colite ulcerosa ativa, doença de Crohn ativa, gastroparesia e mutações do gene AIRE com má absorção
15. Doença cardíaca grave dentro de 26 semanas antes da triagem, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, arritmias graves ou descontroladas, bradicardia (frequência cardíaca em repouso de 165/95 mm Hg no cenário de hipertensão/ansiedade do jaleco branco pode não ser excludente e uma medição pode ser repetida antes da randomização
16. Acidente vascular cerebral nos 5 anos anteriores à triagem
17. Dentro de 26 semanas antes da triagem: cólica aguda devido a nefrolitíase ou gota aguda. Indivíduos com cálculos renais assintomáticos são permitidos
18. Participação em qualquer outro estudo intervencionista no qual o recebimento do medicamento ou dispositivo experimental ocorreu dentro de 8 semanas (ou dentro de 5,5 vezes a meia-vida do medicamento experimental) (o que ocorrer primeiro) antes da triagem
19. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, possa exigir tratamento ou tornar improvável que o sujeito conclua totalmente o estudo, ou qualquer condição que apresente risco indevido do produto ou procedimentos sob investigação, incluindo malignidades tratadas com probabilidade de recorrência dentro de a duração aproximada de 3,5 anos do julgamento
20. Alergia ou sensibilidade conhecida ao PTH ou a qualquer um dos excipientes [metacresol, manitol, ácido succínico, NaOH/(HCl)]
21. Probabilidade de não conformidade com relação à conduta do ensaio
22. Qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, impeça o sujeito de concluir a participação ou seguir o cronograma do estudo