PaTHway CHINA TRIAL: uno studio per indagare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia del TransCon PTH negli adulti con ipoparatiroidismo

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine, ≥18 anni di età
2. Soggetti con HP cronica postoperatoria o HP autoimmune, genetica o idiopatica per almeno 26 settimane. La diagnosi di HP viene stabilita sulla base dell'ipocalcemia storica nel contesto di livelli sierici di PTH inappropriatamente bassi (al di sotto dell'ULN del laboratorio locale).

3. Requisiti per le dosi di SoC (ad es. calcitriolo, alfacalcidolo, integratori di calcio) pari o superiori a una soglia minima:

   • requisito di una dose di calcitriolo ≥0,5 μg/giorno, o alfacalcidolo ≥1,0 ​​μg/giorno e calcio (elementare) ≥800 mg/giorno (ad esempio, citrato di calcio, carbonato di calcio ecc.) per almeno 12 settimane prima dello screening. Inoltre, la dose di calcitriolo o alfacalcidolo e calcio deve essere stabile per almeno 5 settimane prima dello screening

4. Ottimizzazione degli integratori prima della randomizzazione per raggiungere i livelli sierici target di:

   • livelli di 25(OH) vitamina D di 10-100 ng/mL (25-250 nmol/L) e
   • Livello di magnesio nell'intervallo normale o appena al di sotto dell'intervallo normale, ovvero: ≥1,3 mg/dL (0,53 mmol/L) e
   • Livello di sCa aggiustato per l'albumina nel range normale, o appena al di sotto del range normale, cioè: 7,8-10,6 mg/dL (o 1,95-2,64 mmol/L)
5. Il soggetto dimostra un'escrezione di uCa nelle 24 ore di ≥125 mg/24 ore (su un campione raccolto entro 52 settimane prima dello screening o durante il periodo di screening)
6. BMI 17-40 kg/m2 allo screening
7. Se ≤25 anni di età, evidenza radiologica di chiusura epifisaria basata su radiografia del polso e della mano non dominanti
8. Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro i normali limiti di laboratorio entro le 6 settimane precedenti la Visita 1; se in terapia soppressiva per una storia di cancro alla tiroide, il livello di TSH deve essere ≥0,2 mIU/L
9. Se trattata con terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo, la dose deve essere rimasta stabile per almeno 5 settimane prima dello screening
10. eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 durante lo screening
11. In grado di eseguire autoiniezioni sottocutanee giornaliere del farmaco in studio (o disporre di un designato per eseguire le iniezioni) tramite una penna per iniezione preriempita
12. In grado e disposto a fornire ICF scritto e firmato in conformità con GCP

Criteri di esclusione:

1. Ridotta reattività al PTH (pseudoipoparatiroidismo) che è caratterizzata come resistenza al PTH, con livelli elevati di PTH nel contesto dell'ipocalcemia
2. Qualsiasi malattia che possa influenzare il metabolismo del calcio o l'omeostasi del fosfato di calcio o i livelli di PTH diversi dall'HP, come l'ipertiroidismo attivo; malattia ossea di Paget; grave ipomagnesiemia; diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato (HbA1C >9%, il risultato HbA1C documentato ottenuto entro 12 settimane prima dello screening è accettabile); malattia epatica o renale grave e cronica; Sindrome di Cushing; mieloma multiplo; pancreatite attiva; malnutrizione; rachitismo; recente immobilità prolungata; tumore maligno attivo (diverso dal carcinoma tiroideo ben differenziato a basso rischio o dal carcinoma cutaneo non melanoma); iperparatiroidismo attivo; carcinoma paratiroideo entro 5 anni prima dello screening; acromegalia; o neoplasia endocrina multipla
3. Cancro alla tiroide ad alto rischio entro 2 anni, che richiede la soppressione del TSH
4. Uso a lungo termine di diuretici dell'ansa, chelanti del fosfato (diversi dagli integratori di calcio), digossina, litio, metotrexato, biotina >30 µg/die o corticosteroidi sistemici (diversi dalla terapia sostitutiva)
5. Uso di diuretici tiazidici entro 4 settimane prima della raccolta delle urine delle 24 ore programmata entro 1 settimana prima della Visita 1
6. Uso di farmaci simili al PTH (disponibili in commercio o attraverso la partecipazione a uno studio sperimentale), inclusi PTH (1-84), PTH (1-34) o altri frammenti N-terminali o analoghi del PTH o proteine ​​correlate al PTH, entro 4 settimane prima dello screening
7. Uso di altri farmaci noti per influenzare il metabolismo del calcio e delle ossa, come calcitonina, compresse di fluoruro (>0,5 mg/die), stronzio o cinacalcet cloridrato, nelle 12 settimane precedenti lo screening
8. Uso di terapie per l'osteoporosi note per influenzare il metabolismo del calcio e delle ossa, ad esempio bifosfonati (orali o endovenosi [IV]), denosumab, raloxifene o romosozumab nei 2 anni precedenti lo screening
9. Disturbo convulsivo non ipocalcemico con una storia di convulsioni nelle 26 settimane precedenti lo screening
10. Aumento del rischio di osteosarcoma, come quelli con la malattia ossea di Paget o aumenti inspiegabili della fosfatasi alcalina, disturbi ereditari che predispongono all'osteosarcoma o con una precedente storia di radioterapia esterna o implantare sostanziale che coinvolge lo scheletro
11. Donne in gravidanza o in allattamento
12. Maschio che ha una partner femminile che intende rimanere incinta o è in età fertile e non è disposto a utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio
13. Dipendenza da droghe o alcol diagnosticata entro 3 anni prima dello screening
14. Processi patologici che influenzano negativamente l'assorbimento gastrointestinale, inclusi ma non limitati a sindrome dell'intestino corto, resezione significativa dell'intestino tenue, bypass gastrico, sprue tropicale, malattia celiaca attiva, colite ulcerosa attiva, morbo di Crohn attivo, gastroparesi e mutazioni del gene AIRE con malassorbimento
15. Malattie cardiache gravi nelle 26 settimane precedenti lo screening inclusi, ma non limitati a, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, aritmie gravi o non controllate, bradicardia (frequenza cardiaca a riposo 165/95 mm Hg nel contesto di ipertensione/ansia da camice bianco non possono essere esclusi e una misurazione può essere ripetuta prima della randomizzazione
16. Incidente cerebrovascolare entro 5 anni prima dello screening
17. Entro 26 settimane prima dello screening: colica acuta dovuta a nefrolitiasi o gotta acuta. Sono ammessi soggetti con calcoli renali asintomatici
18. Partecipazione a qualsiasi altro studio interventistico in cui la ricezione del farmaco o del dispositivo sperimentale è avvenuta entro 8 settimane (o entro 5,5 volte l'emivita del farmaco sperimentale) (a seconda di quale evento si verifichi per primo) prima dello screening
19. Qualsiasi malattia o condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa richiedere un trattamento o rendere improbabile che il soggetto completi completamente lo studio, o qualsiasi condizione che presenti un rischio eccessivo derivante dal prodotto o dalle procedure sperimentali, comprese le neoplasie trattate che potrebbero ripresentarsi entro la durata approssimativa di 3,5 anni del processo
20. Allergia o sensibilità nota al PTH o ad uno qualsiasi degli eccipienti [metacresolo, mannitolo, acido succinico, NaOH/(HCl)]
21. Probabile non conformità rispetto alla condotta processuale
22. Qualsiasi altro motivo che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe al soggetto di completare la partecipazione o di seguire il programma dello studio