Neurovasculaire regulatie tijdens inspanning bij mensen met chronische nierziekte: sympatholyse bij CKD

Patiënten met chronisch nierfalen lijden aan inspanningsintolerantie en een slechte fysieke capaciteit. Zowel patiënten met eindstadium nierziekte (ESRD) als chronische nierziekte (CKD) die nog niet worden gedialyseerd, hebben significante stoornissen in metingen van inspanningscapaciteit, waaronder piekwerkcapaciteit (PWC) en piekzuurstofopname (VO2-piek). De mechanismen die ten grondslag liggen aan inspanningsintolerantie bij CKD zijn multifactorieel en worden niet volledig begrepen, en de mechanistische rol van abnormale neurocirculatoire en vasculaire reacties tijdens inspanning is niet volledig opgehelderd. Dergelijke afwijkingen blijken een belangrijk pathogeen mechanisme te zijn dat ten grondslag ligt aan de inspanningsdisfunctie van andere chronische aandoeningen, maar blijven grotendeels onontgonnen bij CKD. Dit translationeel onderzoeksprogramma zal deze leemte opvullen door de rol van abnormale neurale en vasculaire responsen in de pathogenese van inspanningsdisfunctie bij CKD te onderzoeken.

De normale fysiologische reacties op lichaamsbeweging omvatten een toename van het hartminuutvolume en de bloeddruk (BP) die dient om te voldoen aan de verhoogde metabole eisen van de skeletspieren. De BP-respons wordt gemedieerd door een balans tussen vasoconstrictieve en vasodilatoire krachten die tijdens inspanning worden opgewekt. De belangrijkste vasoconstrictieve kracht is reflexactivering van het sympathische zenuwstelsel (SNS), dat dient om bloed naar de werkende skeletspier te leiden. Tegelijkertijd verzet lokale vasodilatatie grotendeels gemedieerd door stikstofmonoxide (NO) en adenosinetrifosfaat (ATP) zich tegen sympathische innervatie in de oefenende skeletspier om de bloedstroom en geleiding naar de metabolisch actieve weefsels te behouden, functionele sympatholyse (FS) genoemd. Het is denkbaar dat een verstoring van de balans tussen vasoconstrictie (door overactivering van neurale SNS-outflow) en vasodilatatie (door verminderde FS) kan resulteren in een overdreven BP-respons tijdens inspanning en kan bijdragen aan een slechte inspanningstolerantie.

Eerdere studies tonen aan dat patiënten met zowel ESRD als CKD een overdreven verhoogde bloeddruk hebben tijdens isometrische en ritmische oefeningen. Een verhoogde bloeddrukstijging tijdens inspanning zou kunnen bijdragen aan inspanningsstoornissen door de cardiale belasting te verhogen tegen een verhoogde perifere weerstand en de doorbloeding van de spieren tijdens inspanning te belemmeren. Bovendien is aangetoond dat overdreven pressorreacties tijdens inspanning correleren met een verhoogd risico op cardiovasculaire (CV) aandoeningen. Daarom is het cruciaal om de pathogenese van deze verhoogde BP-respons bij CKD te begrijpen. Deze studie zal de mogelijke mechanismen onderzoeken die ten grondslag liggen aan de overdreven BP-respons bij CKD-patiënten door de balans tussen vasoconstrictieve en vasodilatoire krachten die tijdens inspanning worden geïnduceerd, te evalueren. De onderzoekers veronderstellen dat CKD-patiënten een stoornis in FS hebben tijdens inspanning, een vergroting van vasoconstrictie gemedieerd door verhoogde sympathische zenuwactivatie als reactie op grotere verlagingen van de interstitiële pH van de spieren en grotere vasculaire reactiviteit. Het uiteindelijke doel is om te bepalen of interventies die de biologische beschikbaarheid van NO verbeteren (aërobe training) en de interstitiële pH van de spieren verbeteren (suppletie met natriumbicarbonaat), de overdreven inspanningsdrukrespons zullen verbeteren en de FS en sympathische zenuwactivering tijdens inspanning bij CKD zullen verbeteren.

Het eerste doel van de studie is om de rol van interstitiële acidose in de spieren op de verhoogde inspanningsreflex bij patiënten met chronische nierziekte (CKD) te bepalen door 120 personen met CKD en 36 controledeelnemers zonder CKD in te schrijven. Voor het tweede doel van deze studie zullen de deelnemers met CKD deelnemen aan een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen om te bepalen of natriumbicarbonaat de gunstige effecten van lichaamsbeweging op fysiek functioneren bij CKD-patiënten verbetert. CKD-patiënten zullen worden gerandomiseerd om gedurende 12 weken natriumbicarbonaat in te nemen met inspanningstraining of om een ​​placebo te nemen met inspanningstraining.