Gepulseerd TVNS-protocol en versterkingsleren

De studie volgt een enkelblind gerandomiseerd cross-over ontwerp met slechts 1 factor binnen de proefpersoon (stimulatieconditie, 2 niveaus: taVNS, sham), wat leidt tot 2 experimentele sessies per deelnemer.

Eerdere onderzoeken waren vooral gericht op het toedienen van tonische stimulatie, continu toegepast met een 30s AAN 30s UIT stimulatieprotocol gedurende de volledige taakduur. Meer recentelijk zijn protocollen ontwikkeld die korte TaVNS-bursts leveren om vagale signalen beter na te bootsen. Optimale parameters (bijvoorbeeld stimulatielengte, frequentie) om fasische signalen op te wekken zijn echter nog niet bepaald. Om te testen welke combinatie van parameters het meest succesvol fasische reacties uitlokt, voerden de onderzoekers een pilotgegevensverzameling uit met een reeks parameters waarin taVNS en schijnstimulatie werden vergeleken. Als proxy voor fasische signalering onderzochten de onderzoekers pupilverwijdingen gemedieerd door de locus coeruleus, een belangrijk doelwit van de nervus vagus. Tien deelnemers werden uitgenodigd voor 2 sessies (taVNS, sham) waarin ze gepulseerde stimulatie kregen met de volgende instellingen: stimulatieduur van 1, 2 of 3s, stimulatiefrequentie van 20, 25 of 30 Hz. Als resultaat van deze pilot ontdekten de onderzoekers dat de meeste pilotdeelnemers (7 van de 10) de sterkste door taVNS geïnduceerde respons versus schijnvertoning vertoonden bij stimulatie gedurende 1 seconde met een frequentie van 20 Hz. Daarom zal deze combinatie van instellingen tijdens het hoofdonderzoek worden geïmplementeerd. Voor stimulatie wordt de tVNS Health - R® (tVNS Health, Erlangen, Duitsland) gebruikt en voor eye-tracking de SR Research Eyelink 1000Plus®.

Voor het hoofdonderzoek worden deelnemers uitgenodigd voor drie experimentele sessies. De onderzoekers observeerden een aanzienlijke interindividuele variabiliteit in de reactie van de pupil op stimulatie en soortgelijke variabiliteit is eerder beschreven voor door taVNS geïnduceerde hersenreacties. Deze variabiliteit kan gedeeltelijk verband houden met verschillende anatomische kenmerken. Daarom zullen de deelnemers eerst een eye-trackingsessie voltooien om de reactie van hun pupil op korte taVNS-pulsen te evalueren. De onderzoekers nodigen vervolgens alleen deelnemers uit die op taVNS reageren op de neuroimaging-sessies om te testen of korte stimulatiepulsen in principe fasische signalen kunnen induceren. Tijdens de eerste sessie wordt geïnformeerde toestemming verkregen. De leerlingreactie op stimulatie met de gekozen stimulatie-instellingen (1s en 20 Hz, 45 pogingen, ~25 min) waarbij taVNS en schijnstimulatie worden vergeleken (twee blokken gescheiden door een pauze van 5 minuten in een willekeurige volgorde) zal worden getest om te bevestigen dat ze een robuuste pupilreactie. Er wordt gebruik gemaakt van taVNS aan de rechter cymba concha voor actieve taVNS en schijnstimulatie van de oorlel. Voor de twee neuroimaging-sessies zijn de onderzoekers van plan deelnemers uit te nodigen die tijdens de eerste sessie een grotere pupilverwijding vertoonden voor taVNS versus schijnstimulatie. De onderzoekers zullen in de ene sessie taVNS toedienen en in de andere sessie schijnbehandeling. De volgorde van de sessies zal willekeurig zijn. Tijdens de kalibratie wordt de stimulatie-intensiteit aangepast om overeen te komen met een mild prikkelend gevoel voor taVNS en schijnvertoning. Zoals eerder gemeld, wordt de intensiteit verhoogd van 0,1 mA in stappen van 0,1 mA totdat de deelnemer meldt dat hij dit gevoel ervaart. Om effectieve verblinding te garanderen, zullen de onderzoekers niet-winnende signalen koppelen (voor de blokken waarin stimulatie gepaard gaat met belonende feedback) of acties die verband houden met de onjuiste stimulus (het signaal dat minder waarschijnlijk een beloning oplevert in de blokken waar stimulatie gepaard gaat met een actie) met een stimulatie met lage intensiteit (0,1 mA). Dit dient als een extra controlevoorwaarde om de effecten van de daadwerkelijke stimulatie (hoge intensiteit) te vergelijken met stimulatie die geen vagale afferenten zou moeten activeren (lage intensiteit). Deelnemers krijgen te horen dat ze bij alle onderzoeken stimulatie met variërende intensiteit zullen ontvangen, ook al zal de stimulatie niet altijd worden waargenomen.

Voordat de deelnemers de scanner betreden, voltooien ze een korte oefening van de instrumentele leertaak om vertrouwd te raken met de structuur en procedure van de taak. Vervolgens gaan de deelnemers naar de fMRI-scanner. Hier zullen de onderzoekers een kalibratie van de stimulatie-intensiteit uitvoeren, evenals nog een korte oefening van de taak om het grijpkrachtapparaat dat tijdens de taak wordt gebruikt, te kalibreren. Na deze tweede oefening zal een anatomisch beeld worden verkregen, gevolgd door een meting in rusttoestand voor functionele connectiviteitsanalyses. Tijdens de meting wordt een filmpje getoond om beweging te verminderen en te voorkomen dat de deelnemer in slaap valt (Inscapes). Ter afsluiting van de sessie voeren de deelnemers de instrumentele leertaak uit (beschreven in het onderstaande gedeelte) met gelijktijdige taVNS of schijnstimulatie (~1 uur stimulatie).

Instrumentele leertaak Er zal een probabilistische leertaak worden gebruikt om het potentieel van gepulseerde taVNS op instrumenteel leren te evalueren, waarbij deelnemers moeten leren welke acties verband houden met hogere kansen op beloning op basis van specifieke aanwijzingen. Deelnemers krijgen paren abstracte stimuli voorgeschoteld en zullen met vallen en opstaan ​​leren welke signaal het meest waarschijnlijk een beloning oplevert. Voor elk paar stimuli krijgen de deelnemers de opdracht om één stimulus te selecteren door gedurende 3 opeenvolgende seconden een grijpkrachtapparaat in te drukken. Ze houden in elke hand één grijpkrachtapparaat vast en krijgen de opdracht de grijpkracht in te drukken die overeenkomt met de kant van de geselecteerde stimulus.

Om verschillende moeilijkheidsgraden te bieden, zullen de winstkansen van de "juiste" stimulus verschillen tussen gemakkelijke en moeilijke beproevingen. Bij eenvoudige pogingen zal de winstkans van de juiste stimulus 0,75 zijn, wat betekent dat het kiezen van de bijbehorende actie in 75% van de gevallen zal resulteren in een beloning. Bij harde tests zal de winstkans van de juiste stimulus iets lager zijn, namelijk 0,65. De winstkans van de andere stimulus (de "onjuiste" stimulus) wordt berekend als 1 minus de waarschijnlijkheid van de juiste stimulus.

De taak zal bestaan ​​uit acht cue-paren, verdeeld in vier blokken. Elk blok bevat twee paren, één met een hoge moeilijkheidsgraad en één met een lage moeilijkheidsgraad. Gedurende twee blokken worden de deelnemers gestimuleerd met stimulatie van hoge intensiteit wanneer ze een beloning ontvangen, ongeacht de gekozen actie. Tijdens de andere twee blokken wordt stimulatie toegediend telkens wanneer deelnemers de actie uitvoeren die bij de juiste stimulus hoort (het signaal dat waarschijnlijk een beloning oplevert), ongeacht de uitkomst. Als aanvullende controleconditie naast de schijnvertoning zal de intensiteit worden gevarieerd tussen taVNS met lage intensiteit die onvoldoende is om vagale activering te induceren (constant tussen alle deelnemers) en stimulatie met hoge intensiteit, zoals bepaald door individuele kalibratie. Voor elke proef krijgt de juiste keuze stimulatie met hoge intensiteit, terwijl de verkeerde keuze gepaard gaat met stimulatie met lage intensiteit.