Pulserat tVNS-protokoll och förstärkningsinlärning

Studien följer en enkelblind randomiserad cross-over-design med endast 1 inom-subjektsfaktor (stimuleringsvillkor, 2 nivåer: taVNS, sken) som leder till 2 experimentella sessioner per deltagare.

Tidigare studier fokuserade huvudsakligen på administrering av tonisk stimulering, applicerad kontinuerligt med ett 30s ON 30s OFF-stimuleringsprotokoll under hela uppgiftens varaktighet. På senare tid har protokoll som levererar korta taVNS-skurar utvecklats för att närmare efterlikna vagala signaler. Optimala parametrar (t.ex. stimuleringslängd, frekvens) för att framkalla fasiska signaler är emellertid ännu inte fastställda. För att testa vilken kombination av parametrar som mest framgångsrikt framkallar fasiska svar, genomförde utredarna en pilotdatainsamling med en uppsättning parametrar som jämför taVNS och skenstimulering. Som en proxy för fasisk signalering undersökte utredarna pupillvidgningar förmedlade av locus coeruleus, ett huvudmål för vagusnerven. Tio deltagare bjöds in till 2 sessioner (taVNS, sham) under vilka de fick pulsad stimulering med följande inställningar: stimuleringsvaraktighet på 1, 2 eller 3s, stimuleringsfrekvens på 20, 25 eller 30Hz. Som ett resultat av denna pilot fann forskarna att de flesta pilotdeltagare (7 av 10) visade den starkaste taVNS-inducerade responsen jämfört med bluff vid stimulering i 1s med 20 Hz-frekvens. Därför kommer denna kombination av inställningar att implementeras under huvudstudien. För stimulering används tVNS Health - R® (tVNS Health, Erlangen, Tyskland) och för eyetracking SR Research Eyelink 1000Plus®.

För huvudstudien kommer deltagarna att bjudas in till tre experimentsessioner. Utredarna observerade avsevärd interindividuell variabilitet i pupillens svar på stimulering och liknande variabilitet har tidigare beskrivits för taVNS-inducerade hjärnsvar. Denna variation kan delvis vara relaterad till olika anatomiska egenskaper. Därför kommer deltagarna först att slutföra en ögonspårningssession för att utvärdera deras pupillrespons på korta taVNS-pulser. Utredarna bjuder sedan bara in deltagare som svarar på taVNS till neuroavbildningssessionerna för att testa om korta stimuleringspulser i princip kan inducera fasiska signaler. Vid den första sessionen erhålls informerat samtycke. Elevens svar på stimulering med de valda stimuleringsinställningarna (1s och 20Hz, 45 försök, ~25min) som jämför taVNS och skenstimulering (två block åtskilda av en 5-minuters paus efter en randomiserad ordning) kommer att testas för att bekräfta att de framkallar en robust pupillrespons. taVNS vid höger cymba concha för aktiv taVNS och skenstimulering vid örsnibben kommer att användas. För de två neuroimaging-sessionerna planerar utredarna att bjuda in deltagare som visade större pupillutvidgning för taVNS jämfört med skenstimulering under den första sessionen. Utredarna kommer att administrera taVNS i en session och bluff i den andra. Sessionsordningen kommer att vara slumpmässig. Under kalibreringen kommer stimuleringsintensiteten att justeras för att motsvara en mild stickande känsla för taVNS och sham. Som tidigare rapporterats kommer intensiteten att ökas från 0,1 mA i steg om 0,1 mA tills deltagaren rapporterar att han upplever denna känsla. För att säkerställa effektiv blindning kommer utredarna att para ihop icke-vinnande ledtrådar (för de block där stimulering paras ihop med givande återkoppling) eller åtgärder associerade med den felaktiga stimulansen (det är mindre sannolikt att signalen ger en belöning i blocken där stimulering paras med en åtgärd) med en lågintensiv (0,1 mA) stimulering. Detta fungerar som ett ytterligare kontrollvillkor för att jämföra effekterna av den faktiska stimuleringen (hög intensitet) med stimulering som inte bör aktivera vagala afferenter (låg intensitet). Deltagarna kommer att informeras om att de kommer att få stimulering med varierande intensitet i alla försök, även om stimuleringen inte alltid kommer att uppfattas.

Innan de går in i skannern kommer deltagarna att genomföra en kort övning av den instrumentella inlärningsuppgiften för att bekanta sig med strukturen och proceduren för uppgiften. Därefter kommer deltagarna in i fMRI-skannern. Här kommer utredarna att genomföra en kalibrering av stimuleringsintensiteten samt ytterligare en kort övning av uppgiften för att kalibrera greppkraftsanordningen som används under uppgiften. Efter denna andra praktik kommer en anatomisk bild att förvärvas, följt av en vilotillståndsmätning för funktionella anslutningsanalyser. Under mätningen kommer en film att visas för att minska rörelser och förhindra att deltagaren somnar (Inscapes). För att avsluta sessionen kommer deltagarna att utföra den instrumentella inlärningsuppgiften (beskrivs i avsnittet nedan) med samtidig taVNS eller skenstimulering (~1h stimulering).

Instrumentell inlärningsuppgift En probabilistisk inlärningsuppgift för att utvärdera potentialen hos pulsad taVNS på instrumentell inlärning kommer att användas där deltagarna måste lära sig vilka åtgärder som är relaterade till högre sannolikheter för belöning baserat på specifika signaler. Deltagarna kommer att presenteras för par av abstrakta stimuli och kommer att lära sig genom trial and error vilken cue som är mer sannolikt att ge en belöning. För varje par av stimuli kommer deltagarna att instrueras att välja en stimulans genom att trycka på en gripkraftsenhet i 3 sekunder i följd. De kommer att hålla en gripkraftsenhet i varje hand och instrueras att trycka på greppkraften som motsvarar sidan av den valda stimulansen.

För att ge varierande svårighetsgrader kommer vinstsannolikheterna för den "rätta" stimulansen att skilja sig mellan lätta och svåra försök. I enkla försök kommer vinstsannolikheten för den korrekta stimulansen att vara 0,75, vilket betyder att valet av den associerade åtgärden kommer att resultera i en belöning 75 % av gångerna. I hårda försök kommer vinstsannolikheten för rätt stimulans att vara något lägre vid 0,65. Vinstsannolikheten för den andra stimulansen (den "felaktiga" stimulansen) kommer att beräknas som 1 minus sannolikheten för den korrekta stimulansen.

Uppgiften kommer att bestå av åtta köpar uppdelade i fyra block. Varje block innehåller två par, ett med hög svårighetsgrad och ett med låg svårighetsgrad. Under två block kommer deltagarna att stimuleras med högintensiv stimulering närhelst de får en belöning, oavsett vald åtgärd. Under de andra två blocken kommer stimulering att administreras när deltagarna utför den åtgärd som är förknippad med den korrekta stimulansen (den signal som är mer sannolikt att ge en belöning), oavsett resultatet. Som ett ytterligare kontrollvillkor utöver sken, kommer intensiteten att varieras mellan lågintensiv taVNS som är otillräcklig för att inducera vagal aktivering (konstant mellan alla deltagare) och högintensiv stimulering som bestäms av individuell kalibrering. För varje försök kommer det korrekta valet att få högintensiv stimulering, medan det felaktiga valet kommer att paras med lågintensiv stimulering.