Gevoeligheid voor infectieziekten bij obesitas: een endocriene translationele sociologische evaluatie, "SIDERALE" (SIDERALE2020)

Het huidige project is gericht op het onderzoeken van 1) de gevoeligheid voor infectieziekten bij zwaarlijvige patiënten, de rol van op maat gemaakte dieetschema's van het mediterrane dieet (MD) en melatoninesupplementen bij infectieuze gebeurtenissen; 2) associatie van de orale en/of darmmicrobiota met bacteriële of virale infecties in de hierboven beschreven zwaarlijvige cohorten; 3) de onderlinge relatie tussen biomedische waarden, omgevingsomstandigheden en levensstijlgewoonten door middel van gestructureerde vragenlijsten en daarmee de mogelijke impact van dit onderzoek op het National Health System (NHS).

De rol van melatonine als chronobiologische beïnvloeder van circadiane metabolische processen en als anti-obesogene en gewichtsverminderende effector komt de laatste decennia op de voorgrond. Bovendien is het ook bekend dat melatonine ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen bezit die de toestand van laaggradige chronische ontstekingen (metaflammatie) kunnen verbeteren, waargenomen bij patiënten met obesitas. Niettemin is er, hoewel er een enorme belangstelling is voor de rol van de klokgenen bij het reguleren van metabolische processen, relatief minder moeite gestoken in het onderzoeken hoe de regulering van circadiane ritmes en metabolische inputs de gevoeligheid voor infecties kan beïnvloeden. Om deze vraag te beantwoorden zal Unit 1 patiënten met essentiële obesitas (20 proefpersonen, BMI: 30-35 kg/m2) en met genetische vormen van obesitas (20 proefpersonen) van beide geslachten, in de leeftijd van 18-65 jaar, inschrijven voor het belangrijkste bewijs van concept pilotstudie.

Bij baseline (T0) zullen patiënten worden onderworpen aan antropometrische bepalingen, waaronder lichaamsgewicht en lengte voor BMI-berekening, lichaamssamenstelling door middel van DXA-scan, bloed-, serum- en urineverzameling, mondholte-uitstrijkje en ontlastingsmonsters. Patiënten zullen een sessie gedragsmatige dieetadvisering ondergaan waarin patiënten zullen worden geleerd om zich gedurende de eerste 12 w (T1) aan een hypocalorisch MD te houden en om aan de MD de suppletie met 1 mg/dag melatonine toe te voegen voor de overige 12 w (T2). Dezelfde patiënten zullen worden bezocht en onderworpen aan de antropometrische bepalingen en biologische monsters op T0, T1, T2 van het protocol. De eindpunten voor Unit 1 zijn: 1. Onderzoek naar de impact van op maat gemaakte hypocalorische MD en hypocalorische MD plus melatonine (supplementformulering, 1 mg/dood vóór het slapen gaan) op het aantal voorvallen – d.w.z. griep- of griepachtige syndromen, huid-, ademhalings-, spijsverterings- en urineweginfecties - per patiënt van de 4 groepen, waarbij het aantal infectieuze voorvallen wordt geregistreerd tijdens de klinische onderzoeken in zes maanden en 1 jaar follow-up en detectie van de SARS-CoV-2, Epstein-Barr, Cytomegalovirus, Varicella en Mazelen IgG en IgM-, hepatitis C- en hepatitis B-kernantilichamen en Quantiferon TB Gold (QFT-GIT). De verkregen klinische resultaten over infectiegebeurtenissen uit de SIDERALE-studie zullen worden gebruikt om hypothesen te formuleren voor een prospectieve studie en voor de formulering van een specifieke validerende vragenlijst.

2.de impact beoordelen van een op maat gemaakte hypocalorische MD en hypocalorische MD plus melatonine (supplementformulering, 1 mg/dag voor het slapengaan) op antropometrische bepalingen, glucose- en lipidenmetabolisme, schildklier- en bijnieras, leptine, adiponectine, IGFBP2, sirtuin 1 (SIRT1 ), ESR, hooggevoelige CRP, fibrinogeen en inflammatoire cytokines (TNF, IL-6, IL-1Beta, IL-18) en melatonine die zullen worden geëvalueerd op T0, T1, T2.

3. het beoordelen van de impact van een op maat gemaakte hypocalorische MD en hypocalorische MD plus melatonine (supplementformulering, 1 mg/die voor het slapen gaan) op het meeslepen van een verkeerde uitlijning van de circadiane klok, waarbij de klokgenexpressie wordt geëvalueerd door RT-qPCR in mononucleaire cellen in perifeer bloed (PBMC) en tegelijkertijd over de regulatie van Toll-like-receptoren (TLR's) en suppressor cytokine-signalering 3 (SOCS3), waarvan bekend is dat ze een cruciale rol spelen bij het opwekken van immuniteit en het verbeteren van de bekende gevoeligheid voor infecties bij patiënten met obesitas, allemaal geëvalueerd door RT -qPCR in PBMC van alle patiëntencohorten om 8.00 uur, 12.00 uur en 12.00 uur.

4.de impact van onze interventie op de NHS kwantificeren in termen van afname van antibiotica- en antivirale behandelingen en ER-opnames (spoedeisende hulp) in zes maanden en één jaar follow-up.

Bovendien zal een in vitro analyse worden uitgevoerd op 3T3-L1-cellen (pre-adipocyten van muizen). 3T3-L1 gedifferentieerd in adipocyten zal worden gesynchroniseerd en behandeld met melatonine in aanwezigheid van TLRs-agonisten (d.w.z.

lipopolysacharide, Pam3CSK, ssRNA40, imiquimod). Evaluatie van de TLR-signaleringsroute zal worden uitgevoerd door middel van Western blot. Evaluatie van inflammatoire cytokinen (TNF, IL-6, IL-1, IL-18) en chemokinen (MCP-1, CXCL5) zal worden uitgevoerd door middel van CLIA en/of ELISA en/of Western blot.