IPGx PILOT Cohort voor sequentiebepaling van het hele genoom

De onderzoekers zijn bezorgd over patiëntveiligheid en bijwerkingen, aangezien deze gebieden van de klinische praktijk belangrijke doodsoorzaken vertegenwoordigen, vóór veel van de beter erkende acute en chronische doodsoorzaken. Hoewel het voorschrijven van medicijnen levensveranderende voordelen kan hebben, blijft een nauwkeurigere manier om tussen de opties op een formulier te kiezen achter bij de bestaande technologieën. De reactie van een persoon op geneesmiddelen kan variëren door middel van interacties tussen geneesmiddelen of voedsel, maar ook door geslacht, leeftijd en ziektestatus. Als reactie op dezelfde dosis van een bepaald medicijn bestaan ​​er grote interpersoonlijke verschillen, die wel duizend keer zo groot kunnen zijn. Genetische polymorfismen helpen bij het definiëren van farmacokinetische en farmacodynamische profielen, maar deze inzichten zijn nog niet consistent opgenomen in de klinische praktijk en zorgstandaarden. Er zijn de afgelopen jaren verschillende medicatiemanagementprogramma's verschenen, maar deze zijn vooral gericht op therapietrouw, met slechts beperkte integratie van op farmacogenomica gebaseerd medicatiemanagement. Precisiegeneeskunde bepleit dat één maat niet geschikt is voor alle medische zorg. Hoe zou het zorgaanbod dichter bij de roos kunnen komen bij de behandeling van polychrone ziekten en bij de behandeling van polyfarmacie?

Er bestaat in de Verenigde Staten een polyfarmaciecrisis met een grote omvang, vooral onder de oudere bevolkingsgroepen, die vaak een afnemende nier- en leverfunctie hebben. De prevalentie van potentiële door hepatische cytochroomenzymen gemedieerde geneesmiddelinteracties werd geschat op wel 80% in één onderzoek waarbij oudere volwassenen als gevoeliger werden beschouwd voor problematische geneesmiddelinteracties. Conventioneel verwijst polyfarmacie naar het gelijktijdig innemen van vijf of meer medicijnen. Er is vastgesteld dat naar schatting 15 miljoen patiënten van 65 jaar of ouder met deze uitdaging worden geconfronteerd. Polyfarmaciepatiënten hebben vaak minstens twee comorbide chronische ziekten, en bijna 50% van de ouderen gebruikt minstens één medicijn dat niet nodig is. In het ziekenhuis opgenomen patiënten hebben gemiddeld vijf tot acht medicijnen, en bij 40% van de verpleeghuisbewoners overtreft dit aantal de negen. In een onderzoek onder patiënten met cognitieve achteruitgang of milde ziekte van Alzheimer voldeed 88% van deze patiënten aan polyfarmaciecriteria, waarbij anticholinergische cognitieve belasting, geneesmiddelinteracties en geneesmiddel-geninteracties allemaal voorkomende problemen waren in deze populaties. In een toenemend aantal extreme gevallen kan polyfarmacie ongeveer 20 geneesmiddelen opleveren, die risico's met zich meebrengen voor bijwerkingen van geneesmiddelen die bijna 100% bedragen. Hoe groter het aantal medicijnen in een regime, hoe groter het risico voor de patiëntveiligheid en hoe lager de klinische resultaten. Eén op de twintig poliklinische polyfarmaciepatiënten zoekt medische zorg vanwege bijwerkingen. Polyfarmacie is ook in verband gebracht met ziekenhuisopnames onder ouderen. Polyfarmacie wordt in verband gebracht met verminderde therapietrouw, voeding, urine-incontinentie, verminderde activiteiten in het dagelijks leven en verlies van fysieke en cognitieve functies. Er komen meer valpartijen voor, samen met de bijbehorende morbiditeit en mortaliteit. Financieel gezien is de impact van polyfarmacie in verband gebracht met een stijging van 30% in de gezondheidszorguitgaven, en een belangrijke factor in het ultrahoge gebruik van de gezondheidszorg. Uit analyse van de dataset Observational Health Data Sciences and Informatics bleek dat 10% van de diabetespatiënten, 24% van de hypertensiepatiënten en 11% van de depressiepatiënten een behandeltraject volgden dat uniek was onder een populatie van 250 miljoen gevallen, wat de noodzaak illustreert elektronische beslissingsondersteuning om geneesmiddelinteracties als gevolg van patiëntspecifieke zorgplannen te signaleren en corrigerende maatregelen te implementeren.

Elektronische medische dossiers blijven tekortschieten wat betreft hun niveau van interoperabiliteit, met aanzienlijke tekortkomingen die een zorgplan en medicatiebeheer mogelijk maken dat gegevens en beslissingsondersteuning uit het hele zorgcontinuüm kan halen. Dit is een suboptimale situatie bij het aanbieden en verfijnen van precisie en gepersonaliseerde medische zorg. De klinische last van polyfarmacie en afstemming van medicatie heeft vaak gevolgen voor artsen in de eerstelijnszorg, die mogelijk niet over de benodigde gegevens beschikken op het servicepunt, een bron van problemen bij het beheer van polyfarmacie. Innovatieve benaderingen voor het omgaan met de polyfarmacie-uitdaging omvatten de oprichting van medische managementklinieken met gerichte inspanningen op het verminderen van de kosten en de gezondheidszorglast van polyfarmacie en het systematisch evalueren van de incrementele klinische veranderingen die gepaard gaan met medicatiewijzigingen, -aanpassingen of -stopzettingen, waar aangegeven.

Door gebruik te maken van een interprofessioneel zorgteam dat bestaat uit artsen, apothekers, verpleegkundigen, casuscoördinatoren, samen met telegeneeskunde en digitale hulpmiddelen, kunnen de onderzoekers patiënten betrekken en informatie verzamelen zoals fenotypische, functionele en sociale determinanten van ziekteprofielen. Deze gegevens kunnen voorafgaand aan een bezoek worden ingevoerd als berekenbare, bruikbare gegevens om beter bij te houden wat er tussen de bezoeken door gebeurt (naleving van het zorgplan, of het ontbreken daarvan). De onderzoekers stellen dat deze informatie net zo belangrijk is als wat er tijdens een afspraak gebeurt, en dit geldt vooral in klinische gevallen van polyfarmacie. Uiteindelijk kan deze informatie gemakkelijker beschikbaar worden voor zowel de patiënt als de zorgverlener door gebruik te maken van het Interprofessional Pharmacogenomics (IPGx) zorgmodel.

De onderzoekers ontwikkelen een protocol ter ondersteuning van zorgbeslissingen en farmacogenomische/farmacokinetische dashboards die de capaciteit van artsen in de eerstelijnszorg vergroten om de medicatie voor individuele gevallen nauwkeuriger te beheren en die minimaal verstorend is. Bovendien blijft de interoperabiliteit tussen elektronische medische dossiers, klinische beslissingsondersteuning (CDS) en formaten voor genomische testgegevens een barrière voor het hergebruik van PGx-tests en de implementatie van sequencing van het hele genoom en het hele exoom in de tijd en bij verschillende zorgverleners. Deze inspanningen zullen de haalbaarheid van het gebruik van volledige genoomsequencing (onderzoeksgebruik alleen onder dit studieprotocol) informeren over de informaticaplatforms die in het IPGx-zorgmodel worden gebruikt.

De dashboards zullen nuttig zijn voor zorgverleners en patiënten en helpen bij het identificeren van klinische gevallen waarin er baat zou kunnen zijn bij proactief medicatiebeheer om degenen te identificeren die mogelijk niet reageren en degenen met een verhoogd risico op bijwerkingen. De dashboards zouden worden geïnformeerd door een groeiende bibliotheek van klinische gevallen met een klinisch datawarehouse. Het dashboard zou nieuwe zorgbeslissingsbomen (algoritmen) genereren en iteratief verfijnen, gericht op medicatiebeheer. De datastructuur en het zorgprotocol zijn ontworpen om gelijktijdige en longitudinale observatie (onderzoek) van de klinische activiteiten mogelijk te maken met het oog op validatie van de ActX CDS en dashboards als een nuttig hulpmiddel voor patiëntgericht klinisch onderzoek. De ideale databank omvat bloedspiegels van geneesmiddelen (niet relevant voor deze PILOT), geneesmiddelenlijst en andere relevante modificatiegegevens die van invloed kunnen zijn op het medicatiegebruik en de effectiviteit. Deze aanpak zou ook een manier bieden om meer te leren over de therapietrouw en zou helpen bij het systematisch identificeren van patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor een farmacogenomische evaluatie en deelname op langere termijn aan een medicatiebeheerprogramma.

Specifieke vragen die deze GENERALISEERDE aanpak zou kunnen opleveren:

Betekent een medicijnniveau van bijna nul dat er geen therapietrouw is, of is de patiënt bezig met het metaboliseren van een medicijn, zodat de bloed- of urinespiegels na toediening niet meer waarneembaar zijn? De fenotypische vragenlijst in combinatie met metingen van het bloed- of urineniveau van medicijnen zal die vraag beantwoorden.

Is er een protocol nodig om te bepalen wanneer een farmacogenomische test moet worden besteld? Het dataplatform van de onderzoeker, mogelijk gemaakt door het ActX-platform, kan de klinische en kosteneffectiviteit van die beslissingen valideren.

Welke farmacogenomische gegevens kunnen het beste worden gebruikt? Als een patiënt een farmacogenomische test heeft ondergaan, kunnen de medicijnniveaus in het bloed of de urine helpen de kennis over de metabolische activiteit voor relevante enzymatische routes te verfijnen en belangrijke vragen te stellen om te identificeren wat een overbelaste CYP P450-route in de setting van polyfarmacie is.

Bijwerkingen in het psychotrope domein kunnen mogelijk voorkomen worden door de kennis toe te passen die voortkomt uit een medicatiebeheerconsultatie. In het geval van antidepressiva kunnen er bijvoorbeeld weken voorbijgaan voordat een klinische respons kan worden geëvalueerd na het starten van medicatie op basis van standaarddosering en vallen en opstaan. In een scenario voor nauwkeurig medicatiebeheer zou de zorgverlener vanaf het begin weten of de patiënt een ultrasnelle metaboliseerder is voor een relevante CYP P450-enzymatische route en beter toegerust zijn om het favoriete medicijn te identificeren en de dosistitratie te optimaliseren. Als uit het klinische dashboard blijkt dat een patiënt meerdere medicijnen krijgt die strijden om een ​​gemeenschappelijke route, kunnen indien nodig ook de juiste medicatie-aanpassingen worden doorgevoerd.

De ActX die hier moet worden gebruikt, is een klinisch beslissingsondersteunend systeem dat miljoenen onderling samenhangende concepten van medicijnvarianten bevat die met elkaar samenwerken om een ​​kennisnetwerk te creëren. Terwijl gegevens worden ingevoerd, worden gewogen bogen gebruikt om klinische beslissingsondersteuning en differentiële diagnoses op te bouwen. Dit biedt een potentieel sterke omgeving voor een farmacogenomisch profiel om een ​​precisiemedicijn en doseringsregime te creëren, terwijl wordt geprofiteerd van de klinische workflows die momenteel in de praktijk worden toegepast. Het farmacogenomische dashboard is opgenomen in het ActX-platform.

Vergelijk en contrasteer WGS en genotypering

De ActX-test is een genotyperingstest die wordt uitgevoerd in een CAP/CLIA-conform laboratorium voor complexe, in het laboratorium ontwikkelde tests (LDT's) om ervoor te zorgen dat de resultaten kunnen worden gebruikt voor klinische besluitvorming binnen het LDT-regelgevingskader. Dit type test onderzoekt een beperkt aantal kenmerken van het menselijk genoom, met name een kleine 400 bekende genetische varianten met klinische betekenis. De resultaten van de ActX-test worden teruggestuurd naar de aanbieder en besproken met patiënten. Whole Genome Sequencing (WGS) biedt een volledig uitgebreide inventaris van het gehele menselijke genoom, dat uit ongeveer 4 miljard basenparen bestaat. Hoewel WGS kan worden uitgevoerd onder CAP/CLIA-voorschriften voor klinische besluitvorming, zal het testlaboratorium dat we gaan gebruiken een Research Use Only (RUO)-test uitvoeren en ZAL GEEN LDT zijn. Als gevolg hiervan zullen WGS-resultaten niet aan zorgverleners of patiënten worden verstrekt.