Kohorta rozszerzona sekwencjonowania całego genomu IPGx PILOT

Badacze interesują się bezpieczeństwem pacjentów i działaniami niepożądanymi, ponieważ te obszary praktyki klinicznej stanowią istotne przyczyny zgonów, wyprzedzające wiele lepiej poznanych ostrych i przewlekłych przyczyn zgonów. Chociaż przepisywanie leków może skutkować korzyściami zmieniającymi życie, bardziej precyzyjny sposób wyboru spośród opcji dostępnych na receptę w dalszym ciągu pozostaje w tyle za istniejącymi technologiami. Reakcja danej osoby na lek może się różnić w zależności od interakcji lek-lek lub lek-pożywienie, a także płci, wieku i stanu chorobowego. W reakcji na tę samą dawkę danego leku występują duże różnice międzyludzkie, sięgające nawet 1000 razy. Polimorfizmy genetyczne pomagają zdefiniować profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, ale spostrzeżenia te nie zostały jeszcze konsekwentnie uwzględnione w praktyce klinicznej i standardach opieki. W ostatnich latach pojawiło się kilka programów zarządzania lekami, ale są one nastawione głównie na przestrzeganie zaleceń i jedynie w ograniczonym stopniu uwzględniają zarządzanie lekami oparte na farmakogenomice. Medycyna precyzyjna twierdzi, że jeden rozmiar nie pasuje do wszystkich rodzajów opieki medycznej. W jaki sposób świadczenie opieki mogłoby zbliżyć się do celu w leczeniu chorób wieloprzewlekłych i leczeniu polipragmazji?

W Stanach Zjednoczonych istnieje kryzys polipragmazji o szerokim zasięgu, zwłaszcza wśród starszych populacji, u których często występuje pogorszenie czynności nerek i wątroby. W jednym badaniu z udziałem osób starszych, uważanych za bardziej podatne na problematyczne interakcje leków, częstość występowania potencjalnych interakcji między lekami za pośrednictwem enzymów cytochromu wątrobowego oszacowano na aż 80%. Konwencjonalnie polipragmazja oznacza jednoczesne przyjmowanie pięciu lub więcej leków. Szacuje się, że około 15 milionów pacjentów w wieku 65 lat lub starszych stoi przed tym wyzwaniem. Pacjenci stosujący polipragmazję często mają współistniejące co najmniej dwie choroby przewlekłe, a blisko 50% osób starszych stosuje co najmniej jeden lek, który nie jest konieczny. Hospitalizowani pacjenci mają średnio od pięciu do ośmiu leków, a u 40% mieszkańców domów opieki liczba ta przekracza dziewięć. W badaniu pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych lub łagodną chorobą Alzheimera 88% tych pacjentów spełniało kryteria polipragmazji, przy czym dominującymi problemami w tych populacjach były antycholinergiczne obciążenia poznawcze, interakcje leków i leków. W coraz większej liczbie skrajnych przypadków polipragmazja może obejmować około 20 leków, których ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynosi prawie 100%. Im większa liczba leków w schemacie, tym większe ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta i pogorszenia wyników klinicznych. Jeden na dwudziestu pacjentów ambulatoryjnych korzystających z polipragmazji szuka pomocy medycznej z powodu działań niepożądanych. Polipragmazja jest również powiązana z hospitalizacjami osób starszych. Polipragmazja wiąże się ze zmniejszonym przestrzeganiem zaleceń lekarskich, zmniejszonym odżywianiem, nietrzymaniem moczu, ograniczeniem codziennych czynności oraz utratą funkcji fizycznych i poznawczych. Zwiększone upadki występują wraz z towarzyszącą zachorowalnością i śmiertelnością. Pod względem finansowym wpływ polipragmazji wiąże się z 30% wzrostem wydatków na opiekę zdrowotną i jest głównym czynnikiem wpływającym na bardzo wysokie wykorzystanie opieki zdrowotnej. Analiza zbioru danych Observational Health Data Sciences and Informatics wykazała, że ​​10% pacjentów z cukrzycą, 24% pacjentów z nadciśnieniem i 11% pacjentów z depresją podążało ścieżką leczenia, która była wyjątkowa wśród 250 milionów przypadków, co ilustruje potrzebę elektroniczne wspomaganie decyzji w celu oznaczania interakcji leków wynikających z planów opieki nad pacjentem i wdrażania środków naprawczych.

Elektroniczna dokumentacja medyczna w dalszym ciągu nie spełnia wymogów pod względem poziomu interoperacyjności, przy czym występują znaczne braki umożliwiające opracowanie planu opieki i zarządzanie lekami, które może czerpać dane i wspomagać podejmowanie decyzji od całego kontinuum dostawców. Jest to nieoptymalna sytuacja w zakresie świadczenia i udoskonalania precyzyjnej i spersonalizowanej opieki medycznej. Kliniczne obciążenie związane z polipragmazją i łączeniem leków często dotyka lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, którzy mogą nie posiadać niezbędnych danych w punkcie świadczenia usług, co jest przyczyną problemów związanych z zarządzaniem polipragmazacją. Innowacyjne podejścia do radzenia sobie z wyzwaniami związanymi z polipragmazją obejmują tworzenie klinik zarządzania medycznego, których wysiłki skupiają się na łagodzeniu kosztów i obciążeń opieki zdrowotnej związanych z polipragmazją oraz na systematycznej ocenie narastających zmian klinicznych towarzyszących zmianom, modyfikacjom lub zaprzestaniu stosowania leków, jeśli jest to wskazane.

Wykorzystując międzybranżowy zespół opiekuńczy, w skład którego wchodzą lekarze, farmaceuci, pielęgniarki, koordynatorzy przypadków, a także telemedycyna i narzędzia cyfrowe, badacze mogą angażować pacjentów i gromadzić informacje, takie jak fenotypowe, funkcjonalne i społeczne determinanty profili chorobowych. Dane te można wprowadzić przed wizytą w postaci możliwych do obliczenia danych, z których można podjąć działania, aby lepiej śledzić, co dzieje się pomiędzy wizytami (przestrzeganie planu opieki lub jego brak). Badacze zakładają, że informacje te są równie ważne, jak to, co dzieje się podczas wizyty, co jest szczególnie prawdziwe w klinicznych przypadkach polipragmazji. Ostatecznie informacje te mogą stać się łatwiej dostępne zarówno dla pacjenta, jak i świadczeniodawcy, korzystając z modelu opieki międzybranżowej farmakogenomiki (IPGx).

Badacze opracowują protokół wspomagania decyzji dotyczących opieki oraz panele farmakogenomiczne/farmakokinetyczne, które zwiększają możliwości lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej w zakresie bardziej precyzyjnego zarządzania lekami w indywidualnych przypadkach i są minimalnie uciążliwe. Ponadto interoperacyjność między elektroniczną dokumentacją medyczną, formatami danych wspomagających podejmowanie decyzji klinicznych (CDS) i danymi z testów genomowych pozostaje barierą w ponownym wykorzystaniu testów PGx i wdrażaniu sekwencjonowania całego genomu i całego egzomu w czasie i u różnych dostawców opieki zdrowotnej. Wysiłki te posłużą do zbadania wykonalności zastosowania sekwencjonowania całego genomu (do celów badawczych wyłącznie w ramach niniejszego protokołu badania) na platformach informatycznych wykorzystywanych w modelu opieki IPGx.

Pulpity nawigacyjne będą przydatne dla świadczeniodawców i pacjentów, pomagając w identyfikowaniu przypadków klinicznych, w których proaktywne zarządzanie lekami mogłoby przynieść korzyści w celu identyfikacji tych, którzy mogą nie zareagować, oraz osób o podwyższonym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych. Pulpity nawigacyjne byłyby informowane przez rosnącą bibliotekę przypadków klinicznych z hurtownią danych klinicznych. Pulpit nawigacyjny generowałby i iteracyjnie udoskonalałby nowe drzewa decyzyjne (algorytmy) dotyczące opieki skoncentrowane na zarządzaniu lekami. Struktura danych i protokół opieki zostały zaprojektowane tak, aby umożliwić jednoczesną i podłużną obserwację (badania) działań klinicznych w celu walidacji CDS ActX i pulpitów nawigacyjnych jako użytecznego narzędzia do badań klinicznych skoncentrowanych na pacjencie. Idealny bank danych będzie obejmował poziomy leku we krwi (nieistotne dla tego PILOTA), listę leków i inne istotne dane modyfikujące, które mogą mieć wpływ na stosowanie i skuteczność leków. Podejście to zapewniłoby również możliwość zdobycia większej wiedzy na temat przestrzegania zaleceń lekarskich i pomogłoby w systematycznej identyfikacji pacjentów, którzy mogą kwalifikować się do oceny farmakogenomicznej i długoterminowego udziału w programie zarządzania lekami.

Konkretne pytania, na które może odpowiedzieć to OGÓLNE podejście:

Czy poziom leku bliski zeru oznacza nieprzestrzeganie zaleceń, czy też pacjent metabolizuje lek w tak dużym stopniu, że jego stężenie we krwi lub moczu staje się niewykrywalne po podaniu? Na to pytanie odpowie kwestionariusz fenotypowy w połączeniu z pomiarami poziomu leku we krwi lub w moczu.

Czy potrzebny jest protokół w celu ustalenia, kiedy zlecić badanie farmakogenomiczne? Platforma danych badacza, oparta na platformie ActX, może zweryfikować kliniczną i opłacalność tych decyzji.

Jakie jest najlepsze wykorzystanie danych farmakogenomicznych? Jeśli u pacjenta wykonano badanie farmakogenomiczne, oznaczenie stężenia leku we krwi lub moczu może pomóc udoskonalić wiedzę na temat aktywności metabolicznej odpowiednich szlaków enzymatycznych i pomóc w sformułowaniu kluczowych pytań pozwalających określić, co stanowi przeciążony szlak CYP P450 w przypadku polipragmazji.

Działaniom niepożądanym w obszarze leków psychotropowych można zapobiec, stosując wiedzę uzyskaną podczas konsultacji dotyczących zarządzania lekami. Na przykład w przypadku leków przeciwdepresyjnych mogą minąć tygodnie, zanim będzie można ocenić odpowiedź kliniczną po rozpoczęciu leczenia w oparciu o standardowe dawkowanie metodą prób i błędów. W scenariuszu precyzyjnego zarządzania lekami dostawca wiedziałby od początku, czy pacjent wykazuje bardzo szybki metabolizm na odpowiednim szlaku enzymatycznym CYP P450, i byłby lepiej przygotowany do identyfikacji wybranego leku i optymalizacji zwiększania dawki. Jeśli na panelu klinicznym ujawniono, że pacjent otrzymuje kilka leków konkurujących o wspólną ścieżkę leczenia, w razie potrzeby można również dokonać odpowiednich dostosowań leków.

Stosowany tutaj ActX to system wspomagania decyzji klinicznych, zawierający miliony powiązanych ze sobą koncepcji wariantów leków, które łączą się ze sobą, tworząc sieć wiedzy. W miarę wprowadzania danych łuki ważone są wykorzystywane do tworzenia wsparcia decyzji klinicznych i diagnoz różnicowych. Zapewnia to potencjalnie dobre środowisko dla profilu farmakogenomicznego w celu stworzenia precyzyjnego narzędzia dotyczącego leku i schematu dawkowania, przy jednoczesnym wykorzystaniu obecnie stosowanych procedur klinicznych. Panel farmakogenomiczny znajduje się na platformie ActX.

Porównaj i porównaj WGS i genotypowanie

Test ActX to test genotypowy przeprowadzany w laboratorium zgodnym z CAP/CLIA w celu wykonywania złożonych testów laboratoryjnych (LDT), aby zapewnić możliwość wykorzystania wyników do podejmowania decyzji klinicznych w ramach regulacyjnych LDT. Ten rodzaj testu bada ograniczoną liczbę cech ludzkiego genomu, w szczególności niecałe 400 znanych wariantów genetycznych o znaczeniu klinicznym. Wyniki testu ActX zostaną zwrócone lekarzowi i omówione z pacjentami. Sekwencjonowanie całego genomu (WGS) zapewnia pełną i kompleksową inwentaryzację całego ludzkiego genomu, który składa się z około 4 miliardów par zasad. Chociaż WGS można przeprowadzić zgodnie z przepisami CAP/CLIA w zakresie podejmowania decyzji klinicznych, laboratorium badawcze, z którego będziemy korzystać, przeprowadzi badanie wyłącznie do celów badawczych (RUO) i NIE BĘDZIE LDT. W rezultacie wyniki WGS nie będą udostępniane podmiotom świadczącym opiekę zdrowotną ani pacjentom.