Intensiteits Gemoduleerde Protonentherapie bij Pediatrische HERSENtumoren (IMPORT) (IMPORT)

Goedaardige en laaggradige primaire hersentumoren vormen een aanzienlijk deel van de pediatrische tumoren van het centrale zenuwstelsel en gaan gepaard met een uitstekende langetermijnoverleving wanneer ze worden behandeld met multimodale therapie. Ondanks gunstige tumorcontrolepercentages lopen overlevenden een aanzienlijk risico op behandelinggerelateerde late effecten, met name na radiotherapie, wat een nadelige invloed kan hebben op de neurocognitieve functie, de endocriene gezondheid, de auditieve functie en de algemene kwaliteit van leven. Gezien de langere levensverwachting van deze populatie is het minimaliseren van stralingsgeïnduceerde toxiciteit bij gelijktijdige effectieve ziektecontrole een belangrijke therapeutische prioriteit.

Radiotherapie blijft een essentiële curatieve modaliteit voor kinderen met niet-resectabele, resterende, progressieve of recidiverende goedaardige en laaggradige hersentumoren. Vooruitgang in hoogprecisie, op fotonen gebaseerde technieken zoals intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) heeft de dosisconformaliteit verbeterd; fotonentherapie blijft echter grote volumes normaal hersenweefsel blootstellen aan lage en intermediaire stralingsdoses. Deze blootstelling kan leiden tot wittestofschade, neuro-inflammatie, microvasculaire schade en vervolgens neurocognitieve, endocriene en auditieve dysfunctie, vooral bij jongere patiënten met zich ontwikkelende hersenen.

Protonentherapie biedt een potentieel dosimetrisch voordeel ten opzichte van fotonentherapie vanwege de fysieke diepte-dosiskarakteristieken, waardoor de integrale dosis aan omliggend normaal weefsel verminderd kan worden. Intensiteitsgemoduleerde protontherapie (IMPT), uitgevoerd met pencil beam scanning, maakt hoogconformele dosisverdelingen mogelijk met verbeterde sparing van risico-organen en kan mogelijk leiden tot reductie van behandelmarges dankzij verbeterde beeldgeleiding en dose painting-mogelijkheden. Deze eigenschappen suggereren een potentieel voor een betekenisvolle vermindering van late stralingsgerelateerde toxiciteit bij pediatrische patiënten, met behoud van tumorcontrole.

Hoewel dosimetrische en retrospectieve klinische gegevens voordelen van protontherapie suggereren bij het verminderen van stralingsblootstelling aan kritieke neurale structuren, blijft robuust prospectief gerandomiseerd bewijs dat klinisch betekenisvolle voordelen aantoont beperkt. Bovendien vereisen de hogere kosten en beperkte beschikbaarheid van protontherapie een zorgvuldige evaluatie van de waarde ervan ten opzichte van geavanceerde fotonentechnieken, vooral in gezondheidszorgsystemen met beperkte middelen. Het genereren van hoogwaardig bewijs om patiëntenselectie en beleidsbeslissingen te sturen is daarom essentieel.

De IMPORT-studie is een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, fase III superioriteitsstudie die is ontworpen om IMPT te vergelijken met IMRT bij kinderen met goedaardige en laaggradige primaire hersentumoren die met curatieve intentie radiotherapie krijgen. De studie richt zich op uitkomsten die bijzonder relevant zijn voor langetermijnoverleving bij kinderen, waaronder neurocognitieve functie, endocriene en auditieve toxiciteit, en kwaliteit van leven, met gelijktijdige waarborging van vergelijkbare tumorcontrole.

De studie introduceert het concept van Qualified Overall Survival (qOS) als een samengesteld primair eindpunt dat overleving, ziektecontrole en klinisch significante behandelinggerelateerde morbiditeit integreert. Dit samengestelde eindpunt is bedoeld om uitkomsten vast te leggen die zowel oncologische werkzaamheid als functioneel behoud weerspiegelen, waardoor een patiëntgerichte beoordeling van het behandelsucces mogelijk wordt.

Deelnemers worden gerandomiseerd om ofwel IMPT ofwel IMRT te krijgen, waarbij de stralingsdosis, fractie en doelvolumes worden bepaald door het tumortype, de locatie en de standaard klinische praktijk. Tumorrespons en ziekteprogressie worden beoordeeld met behulp van hedendaagse op beeldvorming gebaseerde criteria, terwijl functionele uitkomsten worden geëvalueerd met gestandaardiseerde neurocognitieve testen, endocriene beoordelingen, audiologische evaluaties en door patiënten gerapporteerde kwaliteit-van-leven-instrumenten.

Door IMPT en IMRT direct te vergelijken in een gerandomiseerde setting, beoogt de IMPORT-studie te bepalen of de dosimetrische voordelen van protontherapie vertalen in superieure langetermijnfunctionele uitkomsten en verbeterde qualified survival, waardoor evidence-based klinische besluitvorming en gezondheidsbeleid voor de behandeling van pediatrische hersentumoren kan worden geïnformeerd.