Studie av farmakokinetikk og farmakodynamikk til artesunat hos gravide kvinner i Den demokratiske republikken Kongo

Årlig blir omtrent 25 millioner afrikanske kvinner gravide og risikerer å få Plasmodium falciparum malariainfeksjon under graviditeten [WHO]. Bivirkningene av malaria under graviditet inkluderer økt risiko for maternell anemi, lav fødselsvekt (LBW) og spedbarnsdød. Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler at intermitterende forebyggende behandling (IPT) av malaria brukes rutinemessig hos gravide kvinner som bor i områder av Afrika hvor malariainfeksjon er endemisk. IPT innebærer periodisk presumptiv administrering av malariabehandling til alle gravide kvinner som en del av rutinemessig svangerskapsomsorg.

Denne strategien har vist seg å være effektiv i store deler av Afrika sør for Sahara hvor diagnostiske fasiliteter ofte er utilgjengelige og gravide kvinner har høy risiko for malariainfeksjon [WHO 2005]. Dette er representativt for vårt studiested i Kinshasa, Den demokratiske republikken Kongo (DRC), hvor en pilotstudie fra 2004 utført av Global Network for Women's and Children's Health Research (GN) viste at forekomsten av malaria hos gravide kvinner var 34,3 % [ personlig kommunikasjon, Tshefu]. For tiden er sulfadoxin-pyrimethamine (SP) det WHO-anbefalte stoffet for forebygging av malaria under graviditet der overføring av Plasmodium falciparum malaria er stabil og hvor motstanden mot SP er lav.

DRC er et område med stabil malariaoverføring. I stabile overføringsområder har ikke-gravide voksne høye nivåer av immunitet mot malaria og blir vanligvis ikke alvorlig syke av infeksjon. Gravide kvinner, spesielt primigravidas, har imidlertid økt mottakelighet for malaria. Gravide kvinner er ikke beskyttet av immunitet oppnådd i den ikke-gravide tilstanden fordi parasitter utsettes for andre antigener i svangerskapet enn i den ikke-gravide tilstanden. I tillegg kan Plasmodium falciparum-infeksjon i svangerskapet føre til anemi og kan påvirke transport av næringsstoffer i placenta, noe som resulterer i fødsel av spedbarn med lav fødselsvekt med økt risiko for spedbarnsdødelighet [Steketee, 2001]. I en pilotstudie fra 2004 utført av Global Network i to store fødeklinikker i Kinshasa, DRC, var 34,3 % (182/530) av gravide kvinner positive for malaria [personlig kommunikasjon, Tshefu].

For tiden i Kinshasa, DRC, er standarden for behandling for IPT-behandling av malaria under graviditet å administrere 1500 mg sulfadoksin med 75 mg pyrimetamin i løpet av andre trimester (etter den fjerde måneden og vanligvis i forbindelse med morens rapport om at fosteret har livnet seg) og igjen i tredje trimester, mellom 28-32 ukers svangerskap. SP har vist seg å være trygt når det brukes som IPT hos gravide kvinner; Kliniske studier har ikke vist noen alvorlige uønskede hendelser eller tilfeller av kernicterus, og det har heller ikke vært en signifikant forskjell i frekvensen av spontane aborter, for tidlig fødsel eller neonatale dødsfall mellom IPT/SP og andre intervensjoner [Newman, 2004].

Siden 1980-tallet har SP-motstanden i Afrika og Asia økt jevnt og trutt. Dataene fra 1999-2000 fra East African Network for Monitoring Anti-malaria Treatment indikerte at in vivo SP-svikt på noen steder i Kenya var større enn 25 % og hadde nådd 45 % på ett sted i Tanzania. Fokusområder med lav- til moderat-nivå SP-resistens finnes i hele Afrika [Bilj, 2000; Deloron 1989; Landgraf, 1994; Nizla, 2000]. Motstand vil sannsynligvis utvikle seg geografisk og raskt hvis ingenting blir gjort for å avbryte dette kurset. En av årsakene til de stadig høyere SP-feilratene kan være den nylig observerte kryssresistensen mellom SP og cotrimoxazol (sulfametoksazol-trimetoprim) i Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. En annen mulig årsak er at stoffets lange halveringstid kan føre til forlenget vedlikehold av subterapeutiske konsentrasjoner av stoffet i plasma [Nzila, 2000].

Plasmodium falciparums motstand mot SP i Kinshasa ser ut til å være lav, men på grensen til å øke med selektivt trykk. I 2000 fant en in vivo studie av medikamenteffekt hos barn at 94,5 % av forsøkspersonene responderte tilstrekkelig på SP [Kazadi, 2003]. Disse resultatene har blitt bekreftet av genotypingen av kliniske prøver fra gravide kvinner i pilotstudien fra 2004 utført av Global Network i Kinshasa for molekylære markører for medikamentresistens [personlig kommunikasjon, Tshefu]. Molekylære markører brukes til å kartlegge utviklingen og utviklingen av medikamentresistens. SP-resistens er assosiert med mutasjoner i genene DHFR og DHPS. Tilstedeværelsen av en femlingmutasjon (51, 59, 108, 437 og 540) er sterkest assosiert med SP-resistens. Bare 4,1 % av de kliniske prøvene i pilotstudien inneholdt femlingmutasjonen, noe som tyder på at medikamentresistensen var minimal på det tidspunktet studien ble utført. Imidlertid ble 33,2 % av prøvene funnet å være én mutasjon unna å ha femlingmutasjonen, noe som indikerer at full SP-resistens (5 mutasjoner) sannsynligvis vil oppstå snart. Derfor, hvis tilstrekkelig selektivt trykk ble påført, f.eks. ved utbredt bruk av SP, slik det for tiden praktiseres i DRC, vil prevalensen av femlingmutasjonen og behandlingssvikt på grunn av medikamentresistens øke dramatisk.

Legemiddelresistens mot SP har spredt seg raskere i den østlige delen av DRC, rundt 2000 kilometer (km) fra Kinshasa. En rapport fra en 2001 in vivo studie av medikamenteffektivitet i Bukavu, som ligger på grensen til Rwanda i østlige DRC, rapporterte at 85,0 % av barna reagerte adekvat på SP [Kazadi, 2003]; Imidlertid viste en påfølgende studie av medikamenteffektivitet i Rutshuru, også lokalisert på grensen mellom Rwanda og Uganda i østlige DRC, omtrent 200 km sør for Bukavu, at bare 39,4 % av barna responderte tilstrekkelig på behandlingen [Kazadi, personlig kommunikasjon]. I tillegg inneholdt 43,4 % av disse kliniske prøvene femlingmutasjonen [Alker, personlig kommunikasjon]. Gitt denne økningen i motstand mot SP i østlige DRC og sannsynligheten for økt motstand i Kinshasa, er det nødvendig å begynne å utforske andre alternativer for SP.

Mens farmakokinetikken til artemisinin er velkjent hos ikke-gravide voksne, er lite kjent om den spesifikke farmakokinetikken til artemisinin hos gravide kvinner, spesielt gravide kvinner i utviklingsland. Doser av legemidler må ofte justeres på grunn av fysiologiske og metabolske endringer forbundet med graviditet. Målet med denne studien er å bestemme den mest passende dosen av artesunat for bruk hos gravide kvinner for å begynne å undersøke artesunat- og artesunatkombinasjoner som alternativer for IPT.