Badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki artesunatu u kobiet w ciąży w Demokratycznej Republice Konga

Rocznie około 25 milionów afrykańskich kobiet zachodzi w ciążę i jest narażonych na zakażenie malarią Plasmodium falciparum podczas ciąży [WHO]. Negatywne skutki malarii w czasie ciąży obejmują zwiększone ryzyko niedokrwistości matki, niskiej masy urodzeniowej (LBW) i śmierci dziecka. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca rutynowe stosowanie okresowego leczenia zapobiegawczego (IPT) malarii u kobiet w ciąży mieszkających na obszarach Afryki, gdzie malaria występuje endemicznie. IPT obejmuje okresowe przypuszczalne podawanie leków przeciwmalarycznych wszystkim kobietom w ciąży w ramach rutynowej opieki przedporodowej.

Strategia ta okazała się skuteczna w znacznej części Afryki Subsaharyjskiej, gdzie urządzenia diagnostyczne są często niedostępne, a kobiety w ciąży są narażone na wysokie ryzyko zakażenia malarią [WHO 2005]. Jest to reprezentatywne dla naszego ośrodka badawczego w Kinszasie w Demokratycznej Republice Konga (DRK), gdzie badanie pilotażowe przeprowadzone w 2004 roku przez Global Network for Women's and Children's Health Research (GN) wykazało, że częstość występowania malarii u kobiet w ciąży wynosiła 34,3% [ komunikacja osobista, Tshefu]. Obecnie sulfadoksyno-pirymetamina (SP) jest zalecanym przez WHO lekiem do zapobiegania malarii w czasie ciąży, gdy transmisja malarii Plasmodium falciparum jest stabilna, a oporność na SP jest niska.

DRK jest obszarem stabilnej transmisji malarii. W stabilnych obszarach transmisji dorosłe osoby niebędące w ciąży mają wysoki poziom odporności na malarię i zwykle nie zapadają na ciężkie infekcje. Jednak kobiety w ciąży, zwłaszcza pierworodki, mają zwiększoną podatność na malarię. Kobiety w ciąży nie są chronione odpornością nabytą w stanie nieciężarnym, ponieważ pasożyty są narażone na inne antygeny w ciąży niż w stanie nieciężarnym. Ponadto infekcja Plasmodium falciparum w czasie ciąży może prowadzić do anemii i może wpływać na transport składników odżywczych przez łożysko, powodując narodziny niemowląt o niskiej masie urodzeniowej i zwiększone ryzyko śmiertelności noworodków [Steketee, 2001]. W pilotażowym badaniu przeprowadzonym w 2004 roku przez Global Network w dwóch dużych klinikach położniczych w Kinszasie, DRK, 34,3% (182/530) ciężarnych kobiet miało pozytywny wynik testu na malarię [komunikacja osobista, Tshefu].

Obecnie w Kinszasie, DRK standardem leczenia malarii podczas IPT w czasie ciąży jest podawanie 1500 mg sulfadoksyny z 75 mg pirymetaminy w drugim trymestrze (po czwartym miesiącu i zwykle w połączeniu z raportem matki o przyspieszeniu płodu) i ponownie w trzecim trymestrze ciąży, między 28 a 32 tygodniem ciąży. Udowodniono, że SP jest bezpieczny, gdy jest stosowany jako IPT u kobiet w ciąży; badania kliniczne nie wykazały żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych ani przypadków kernicterus, ani też nie było znaczącej różnicy w częstości samoistnych poronień, przedwczesnych porodów lub zgonów noworodków między IPT/SP a innymi interwencjami [Newman, 2004].

Od lat 80-tych odporność SP w Afryce i Azji stale rośnie. Dane z lat 1999-2000 z East African Network for Monitoring Anti-malary Treatment wykazały, że niepowodzenie SP in vivo w niektórych miejscach w Kenii było większe niż 25% i osiągnęło 45% w jednym miejscu w Tanzanii. W całej Afryce występują ogniska oporności na SP od niskiego do średniego [Bilj, 2000; Delorona 1989; Landgraf, 1994; Nizła, 2000]. Opór prawdopodobnie będzie postępował geograficznie i szybko, jeśli nic nie zostanie zrobione, aby przerwać ten kurs. Jedną z przyczyn coraz częstszych niepowodzeń SP może być obserwowana ostatnio oporność krzyżowa między SP a kotrimoksazolem (sulfametoksazol-trimetoprim) u Plasmodium falciparum [Lyer, 2001]. Drugim możliwym powodem jest to, że długi okres półtrwania leku może skutkować przedłużonym utrzymywaniem się subterapeutycznych stężeń leku w osoczu [Nzila, 2000].

Odporność Plasmodium falciparum na SP w Kinszasie wydaje się być niska, ale na granicy wzrostu wraz z presją selekcyjną. W 2000 r. badanie skuteczności leku in vivo na dzieciach wykazało, że 94,5% badanych odpowiednio zareagowało na SP [Kazadi, 2003]. Wyniki te zostały potwierdzone przez genotypowanie próbek klinicznych od kobiet w ciąży w badaniu pilotażowym przeprowadzonym w 2004 r. przez Global Network w Kinszasie w celu zbadania molekularnych markerów lekooporności [komunikacja osobista, Tshefu]. Markery molekularne są wykorzystywane do badania rozwoju i ewolucji lekooporności. Oporność na SP jest związana z mutacjami w genach DHFR i DHPS. Obecność mutacji pięcioraczków (51, 59, 108, 437 i 540) jest najsilniej związana z opornością na SP. Tylko 4,1% próbek klinicznych w badaniu pilotażowym zawierało mutację pięcioramienną, co sugeruje, że lekooporność była minimalna w czasie przeprowadzania badania. Jednak stwierdzono, że 33,2% próbek było oddalonych o jedną mutację od mutacji pięcioramiennej, co wskazuje, że pełna oporność na SP (5 mutacji) prawdopodobnie wystąpi wkrótce. Dlatego też, jeśli zastosowano odpowiednią presję selekcyjną, np. dzięki powszechnemu stosowaniu SP, jak to jest obecnie praktykowane w DRK, dramatycznie wzrosłaby częstość występowania mutacji pięcioraczków i niepowodzeń leczenia z powodu oporności na leki.

Lekooporność na SP rozprzestrzeniła się szybciej we wschodniej części DRK, około 2000 kilometrów (km) od Kinszasy. Raport z badania skuteczności leku in vivo przeprowadzonego w 2001 r. w Bukavu, położonym na granicy z Rwandą we wschodniej DRK, wykazał, że 85,0% dzieci odpowiednio zareagowało na SP [Kazadi, 2003]; jednakże późniejsze badanie skuteczności leku w Rutshuru, również położonym na granicy Rwandy i Ugandy we wschodniej DRK, około 200 km na południe od Bukavu, wykazało, że tylko 39,4% dzieci odpowiednio zareagowało na leczenie [Kazadi, komunikacja osobista]. Ponadto 43,4% tych próbek klinicznych zawierało mutację pięcioraczkową [Alker, komunikacja osobista]. Biorąc pod uwagę ten wzrost oporności na SP we wschodniej DRK i prawdopodobieństwo wzrostu oporności w Kinszasie, konieczne jest rozpoczęcie badania innych alternatyw dla SP.

Podczas gdy farmakokinetyka artemizyniny jest dobrze znana u dorosłych niebędących w ciąży, niewiele wiadomo na temat specyficznej farmakokinetyki artemizyniny u kobiet w ciąży, zwłaszcza kobiet w ciąży w krajach rozwijających się. Dawki leków często wymagają dostosowania ze względu na zmiany fizjologiczne i metaboliczne związane z ciążą. Celem tego badania jest określenie najbardziej odpowiedniej dawki artesunatu do stosowania u kobiet w ciąży, aby rozpocząć badanie kombinacji artesunatu i artesunatu jako opcji IPT.