Pazopanib og ARQ 197 for avanserte solide svulster

• KVALIFIKASJONSKRITERIER:
• Pasienter med histologisk bekreftede (av Laboratory of Pathology, National Institutes of Health (NIH) solide svulster som har progrediert etter minst én linje med standardbehandling eller som det ikke finnes standardbehandlingsalternativer for.
• Pasienter må ha målbar eller evaluerbar sykdom.
• Pasienter som melder seg inn i ekspansjonskohortene må ha sykdom som kan biopsi, og være villige til å gjennomgå biopsier før og etter behandling.
• Pasienter må ha fullført eventuell kjemoterapi, strålebehandling eller biologisk behandling mer enn eller lik 4 uker før de går inn i studien (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C). Pasienter må være mer enn eller lik 2 uker siden noen tidligere administrering av et studiemedikament i en fase 0 eller tilsvarende studie. Pasienter må ha kommet seg til kvalifikasjonsnivåer fra tidligere toksisitet eller uønskede hendelser. Behandling med bisfosfonater er tillatt.
• Pasienter som har hatt tidligere behandling med antiangiogene terapi og/eller mesenkymal epitelial overgangsfaktor (c-MET) hemmer er kvalifisert i doseøkningsfasen med mindre den antiangiogene behandlingen og/eller c-MET-hemmeren ble administrert innen 4 uker før å komme inn på studiet. I ekspansjonsfasen er tidligere c-MET-hemmer ikke tillatt, og anti-angiogene terapi er tillatt med mindre den ble administrert innen 3 måneder før innføring i studien.
• Alder over eller lik 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av pazopanib i kombinasjon med ARQ 197 (Tivantinib) hos pasienter under 18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• Forventet levealder over 3 måneder.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/mikroL
  • Blodplater større enn eller lik 100 000/mikroL
  • Total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/alanintransaminase (ALT) serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre enn eller lik 2,5 X institusjonell ULN
  • Kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL (133 mcmol/L); ELLER
  • Målt kreatinin større enn eller lik 60 ml/minutt for pasienter med clearance kreatininnivåer større enn 1,5 mg/dL
  • Urinprotein/kreatininforhold mindre enn 1 ELLER 24-timers urinprotein mindre enn 1 gram
• Personer som har både bilirubin høyere enn ULN og ASAT/ALT høyere enn ULN er ikke kvalifisert.
• Personer i ekspansjonskohorten må ha protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert forhold (INR)/partiell tromboplastintid (PTT) mindre enn eller lik 1,2 X institusjonell ULN, unntatt pasienter med bekreftet positiv lupusantikoagulanttest.
• Forsøkspersoner må ha blodtrykk (BP) ikke høyere enn 140 mmHg (systolisk) og 90 mmHg (diastolisk) for å være kvalifisert. Start eller justering av BP-medisinering er tillatt før studiestart forutsatt at gjennomsnittet av tre BP-avlesninger ved et besøk før påmelding er mindre enn 140/90 mmHg.
• Effekten av studiemedisiner på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i minst 2 måneder etter dosering med studiemedisin opphører. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før de kommer inn.
• Pasienter må kunne svelge hele tabletter eller kapsler. Nasogastrisk administrering eller G-tube er ikke tillatt.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med aktive hjernemetastaser eller karsinomatøs meningitt er ekskludert fra denne kliniske studien. Pasienter hvis hjernemetastatiske sykdomsstatus har holdt seg stabil i mer enn eller lik 4 uker etter behandling av hjernemetastaser, er kvalifisert til å delta.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pazopanib eller ARQ 197.
• Kvalifisering for forsøkspersoner som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å påvirke eller med potensiell innvirkning på aktiviteten eller farmakokinetikken til pazopanib eller ARQ 197 vil bli avgjort etter gjennomgang av sakene deres av hovedetterforskeren. Det bør gjøres en innsats for å bytte personer med gliomer eller hjernemetastaser som tar enzyminduserende antikonvulsive midler til andre medisiner.

• Visse medisiner som virker gjennom cytokrom P450 (CYP450)-systemet er spesifikt forbudt hos personer som får pazopanib og ARQ 197 og andre bør unngås eller administreres med ekstrem forsiktighet.

  • Sterke hemmere av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) som ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin, voriconazol kan øke konsentrasjonen av pazopanib og er prohibit; selv om de i unntakstilfeller kan administreres i forbindelse med å redusere dosen av pazopanib med 50 % av det som ellers ville blitt administrert. Grapefruktjuice er også en hemmer av CYP450 og bør ikke tas sammen med pazopanib.
  • Sterke induktorer av Cytochrome P450 Family 3 Subfamily A Member 4 (CYP3A4), som rifampin, kan redusere konsentrasjonen av pazopanib, er strengt forbudt.
  • Medisiner som har smale terapeutiske vinduer og er substrater for CYP3A4, cytokrom P450 2D6 CYP2D6) eller cytokrom P₄₅₀2C8 (CYP2C8) bør unngås og, om nødvendig, administreres med forsiktighet.
  • Hemmere eller induktorer av cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) bør unngås og, om nødvendig, administreres med forsiktighet.
• Kardiovaskulær baseline-korrigert QT-intervall (QTc) større enn eller lik 480 msek vil ekskludere pasienter fra å delta i studien. Medisiner som kan forårsake forlengelse av QTc-intervallet er listet opp, og bør unngås av pasienter som starter på prøve. Pasienter for hvem en gitt medisin som kan forårsake forlengelse av QTc-intervallet ikke kan avbrytes, kan være kvalifisert etter vurdering av studiens hovedforsker (PI). En omfattende liste over midler med potensial til å forårsake QTc-forlengelse finnes på http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/bycategory.cfm. (Merk: Hvis forsøkspersoner må ta medisiner med en risiko eller mulig risiko for Torsades de Pointes, bør de overvåkes nøye for symptomer på Torsades de Pointes, for eksempel synkope. Det er ikke nødvendig å utføre ytterligere elektrokardiogrammer (EKG) på personer som må ta en eller flere av disse medisinene; Imidlertid kan ytterligere undersøkelser, inkludert EKG, utføres i henhold til behandlende leges vurdering.)

• Personer med noen av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

  • cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep (TIA)
  • klinisk signifikant bradykardi eller annen ukontrollert hjertearytmi
  • innleggelse for ustabil angina eller hjerteinfarkt
  • hjerteangioplastikk eller stenting
  • koronar bypass-operasjon
  • lungeemboli, ubehandlet dyp venetrombose (DVT) eller DVT som har blitt behandlet med terapeutisk antikoagulasjon i mindre enn 6 uker
  • arteriell trombose
  • symptomatisk perifer vaskulær sykdom

  • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem. Et forsøksperson som har en historie med hjertesvikt i klasse II og er asymptomatisk under behandling, kan anses som kvalifisert

    • Anamnese med alvorlige eller ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
    • Pasienter som har fått større operasjoner i løpet av de siste 4 ukene
    • Personer med en hvilken som helst tilstand som kan svekke evnen til å svelge eller absorbere orale medisiner/undersøkelsesprodukter, inkludert:
  • enhver lesjon, enten indusert av svulst, stråling eller andre forhold, som gjør det vanskelig å svelge kapsler eller piller
  • tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon inkludert, men ikke begrenset til større reseksjon av mage eller tynntarm
  • aktiv magesårsykdom
  • malabsorpsjonssyndrom

• Personer med enhver tilstand som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning eller gastrointestinal perforasjon, inkludert

  • aktiv magesårsykdom
  • kjente intraluminale metastatiske lesjoner
  • inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom) eller andre gastrointestinale tilstander som øker risikoen for perforering

  • anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før start av studiebehandling

    • Anamnese med hemoptyse i overkant av 2,5 ml (1/2 teskje) innen 8 uker før første dose av studiemedikamentet.
    • Urinprotein/kreatininforhold bør screenes ved urinanalyse. Hvis protein er 1+ eller høyere, bør 24-timers urinprotein oppnås og nivået bør være mindre enn 1g for pasientregistrering. Pasienter med mindre enn 1+ proteinuri er kvalifisert etter initial bestemmelse ved urinanalyse innen 1 uke før innmelding og trenger ikke gjentatt urinanalyse.
    • Pasienter med klinisk signifikante interkurrente sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, livstruende infeksjon, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene, vil ikke være kvalifisert til å delta.
    • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av studiemedikamentene på det utviklende fosteret er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med studiemedikamentene, bør amming avbrytes før første dose av studiemedikamentet, og kvinner bør avstå fra amming gjennom hele behandlingsperioden og i 14. dager etter siste dose av studiemedikamentet.
    • Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske (PK) interaksjoner.
    • Pasienter som trenger bruk av kumarinderivater av antikoagulantia som warfarin er ekskludert. Heparin med lav molekylvekt er tillatt for profylaktisk bruk, men ikke terapeutisk bruk.

INKLUDERING AV KVINNER OG MINORITETER:

Både menn og kvinner av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne rettssaken.