Pilotstudie av farmasøytiske og atferdsmessige intervensjoner for å behandle angstlidelser

SPESIFIKKE MÅL Målet med dette prosjektet er å lage en eksperimentell analyse i form av et optimalt Pavlovsk differensiell fryktkondisjoneringsparadigme, der de relative styrkene til forskjellige nye farmakologiske og atferdsmessige, rekonsolideringsblokkerende intervensjoner kan testes. Like imponerende som Kindt8 og Schiller10-studiene er for å demonstrere farmakologiske og atferdsmessige frykt rekonsoliderende intervensjoner hos normale mennesker, resultatene produsert av disse intervensjonene gjør dem nesten ubrukelige som potensielle analyser for rekonsolidering blokkade. Spesielt ga begge intervensjonene en tilsynelatende total avskaffelse av fryktminnet, det vil si at de begge inneholder en gulveffekt. Målet med dette arbeidet er å utvikle et normalt menneskelig paradigme der både propranolol og forsinket ekstinksjon produserer betydelig, men bare delvis reduksjon av CR, som deretter kan forbedres ved kraftigere rekonsolideringsblokkerende intervensjoner. Denne studien vil ikke bli brukt til å støtte en etikett, reklame eller indikasjonsendring av propanolol, og vil ikke bli foreskrevet i en pasientpopulasjon, administrasjonsmåte eller dosering som øker risikoen betydelig.

2.1. Elementer i en ny design for å eliminere gulveffekten 2.1.1. Et sterkere USA. En måte å produsere en CR som er mer motstandsdyktig mot rekonsolideringsblokkade, dvs. å redusere gulveffekten, vil være å bruke en sterkere US. Men fordi vi i våre pågående studier av menneskelig kondisjonering allerede bruker et elektrisk støt valgt på forhånd av forsøkspersonene til å være "svært irriterende, men ikke smertefullt", tror vi at å bruke et sjokknivå over dette ville være etisk utillatelig, og derfor vi vil ikke forfølge denne muligheten.

2.1.2. En mer "forberedt" CS. Det har lenge vært vist at visse klasser av CS-er, når de pares med en US, produserer en sterkere frykt-CR, dvs. de er mer "forberedt" på å inngå en assosiasjon med US.13 Schiller-design10 brukte ikke en forberedt CS, men Kindt-studien8 gjorde, nemlig stillbilder av edderkopper. I vårt design vil vi forbedre beredskapen til CS ved å bruke 12-sek.14 HD-videoklipp av tre forskjellige krypende taranteller, hver av dem er tydelig forskjellige i utseende. Det er imidlertid viktig at dette prosjektet ikke vil være en studie av edderkoppskrekk eller fobi; vi vil bare bruke høyoppløselig video for å forbedre CS-beredskapen.

2.1.3. Mer sensitive emner. Vi vil begrense rekruttering til fagkandidater som faller innenfor den øvre halvdelen av fordelingen av normale mennesker på Spider Phobia Questionnaire-1515 (SPQ-15) og for hvem CS-ene sannsynligvis vil være spesielt fremtredende. For å unngå potensielle uheldige kliniske konsekvenser av deltakelse, vil vi imidlertid ekskludere personer med trekk ved diagnoserbar edderkoppfobi (eller tilstedeværelsen av en hvilken som helst annen akse I mental lidelse).

2.1.4. Velge motiver med sterkere CR. For at et forsøksperson som har fullført Dag 1-anskaffelsesfasen av eksperimentet skal fortsette til de gjenværende fasene, vil vi kreve at de viser sterke bevis på kondisjonering, som manifestert i CR-er større enn 0,25 µSiemens til minst to CS+-er. Schiller-studien10 brukte en differensiell kondisjoneringsgrense på 0,10 µSiemens, men basert på vår egen erfaring favoriserer vi grenseverdien for rå poengsum. Kindt-studien8 benyttet ingen slik grense.

2.1.5. Bruker ytterligere prober for tilstedeværelsen av den latente CR. Kindt8- og Schiller10-studiene brukte to av de fire tilgjengelige teknikkene for å avsløre tilstedeværelsen av den latente CR: spontan restitusjon og gjenoppretting. I de foreliggende forsøkene skal vi også undersøke fornyelse og besparelser. Disse vil kreve at CS-ene presenteres i ulike sammenhenger, noe som vil bli oppnådd på følgende måte. Hver av de tre forskjellige tarantellene vil vises innenfor tre forskjellige bakgrunner, eller kontekster, noe som resulterer i et 3 x 3 design, og totalt ni forskjellige videoklipp. Bruken av høyoppløselig video på en storskjerm-TV vil bidra til å redusere kontekst-med-en-kontekst-problemet. Rekkefølgen av presentasjonen av de ni klippene vil være pseudotilfeldig variert på tvers av emner i en gruppe, og identisk på tvers av grupper.

VALG AV FAG 3.1. Inkluderings-/ekskluderingskriterier 3.1.1. Inklusjonskriterier. 1) Alder 18-35 2) Øverste halvdel av den normale menneskelige fordelingen av Spider Fobia Questionnaire-15.

3.2. Eksklusjonskriterier 3.2.1. Ekskluderingskriterier før den første eksperimentelle økten. 1) Noen av følgende kriterier for diagnostiserbar edderkoppfobi: a) markert eller vedvarende frykt for edderkopper som er overdreven eller urimelig; b) intens angst eller panikk ved eksponering for en edderkopp; c) unngåelse av edderkopper, engstelig påvente av eksponering for edderkopper, eller nød i nærvær av edderkopper, noe som forstyrrer personens normale rutiner, yrkesmessig eller akademisk funksjon, eller sosiale aktiviteter eller forhold; eller d) markert bekymring over å ha frykt for edderkopper; 2) Enhver gjeldende akse I psykisk lidelse på det strukturerte kliniske intervjuet for DSM-IV (SCID); eller 3) tilstedeværelse av misbruksstoffer, f.eks. opiater, marihuana, kokain eller amfetamin, som bestemt ved urintesting. I tillegg vil (4) ikke-engelsktalende fagkandidater bli ekskludert fordi validerte versjoner av noen av instrumentene og spørreskjemaene som skal administreres ikke er tilgjengelige på andre språk.

3.3. Rekrutteringsmetoder. Friske fagkandidater vil bli trukket fra annonser i media. De fleste fagfrivillige forventes å bli trukket fra bassenget på 250 000 studenter i Boston-området. Ingen ansatte eller studenter under oppsyn av etterforskerne vil bli registrert i denne studien, og heller ikke studenter fra Harvard Medical School. Kandidater som uttrykker interesse for å delta vil planlegges å besøke laboratoriet vårt for å vurdere om de tilfredsstiller inkluderings- og eksklusjonskriteriene.

STUDIEPROSEDYRER 5.1. Design. Vi vil bruke SCR som mål på CR. Vi har valgt SCR fordi vi har 25 års erfaring med dette avhengige tiltaket i humane kondisjoneringsstudier.20 Intertrial intervaller vil variere innen 15 og 25 sek. med et gjennomsnitt på 20 sek. To aktive rekonsolideringsblokkerende intervensjoner vil bli brukt: 1) Propranolol-reaktivering som i Kindt,8 og 2) Reaktiveringsforsinket ekstinksjon som i Schiller.10 Forsøkspersonene vil bli randomisert til en av tre tilstander: propranolol (40 mg; enkeltdose); placebo (enkeltdose); atferdsmessig (ingen pille). Forskningsapoteket vil opprette og administrere randomiseringslisten. Studiet vil være enkeltblind. Forsøksfasene vil omfatte tre påfølgende dager og en fjerde dag en måned senere. Før forsøket begynner, vil forsøkspersonen sette sitt eget nivå av elektrisk stimulering (sjokk). De vil bli bedt om å velge et nivå som er svært irriterende, men ikke smertefullt. Eksperimentatoren vil starte stimuleringen på et veldig lavt, nesten umerkelig nivå og gradvis øke nivået til forsøkspersonen sier «stopp». Dette nivået vil deretter bli brukt gjennom eksperimentelle økter.

5.1.1 Dag 1 5.1.1.1 Intervju og spørreskjema. Kandidater til dette prosjektet vil gjennomgå en omfattende evaluering for å vurdere psykiatrisk og medisinsk historie og et strukturert klinisk intervju for å bekrefte mangel på psykiatriske diagnoser (SCID). Emner vil også fullføre SPQ-15.15 Kvalifiserte kandidater vil gå videre til tilvenning og anskaffelse.

5.1.1.2 Tilvenning og tilegnelse. Deltakerne vil se video av tre rom (sammenheng), forskjellige i farger og innhold, presentert på en 42" HD-TV. De betingede stimuli (CSs) vil være tre forskjellige videoer av taranteller, en presentert i hvert rom. To av de tre tarantellene vil tjene som de to CS+ene og den tredje som CS-en. Hver CS+-presentasjon vil noen ganger bli etterfulgt av sjokk (dvs. forsterket); CS- vil aldri bli fulgt av sjokk. Dag 1 vil bestå av to sekvensielle komponenter: a) 2 uforsterkede presentasjoner av hver CS (tilvenning), etterfulgt av b) 8 presentasjoner av hver CS, med 5 av hver CS+-presentasjoner etterfulgt av sjokk (dvs. 63 % forsterkning, oppkjøp). Alle dag 1 CS-presentasjoner vil finne sted i kontekst A.

5.1.2. Dag 2 (intervensjon) vil bestå av enten 1) propranolol (40 mg oral) eller placebo (oral) fulgt 90 min. senere ved en enkelt, uforsterket presentasjon av en av de to CS+ene, betegnet den reaktiverte CS+ (CS+R) (etter Kindt8); eller 2) en enkelt, uforsterket presentasjon av CS+R uten å ha fått en pille, fulgt 10 min. senere med a) 10 ytterligere uforsterkede CS+R-presentasjoner; b) 11 uforsterkede presentasjoner av de gjenværende CS+, betegnet CS+ uten intervensjon (CS+N); og c) 11 CS-presentasjoner (etter Schiller10). Forsøkspersonene vil bli randomisert til en av disse tre intervensjonene (propranolol, placebo eller atferdsmessige) etter dag 1. Hele dag 2 CS-presentasjoner vil finne sted i kontekst B.

5.1.3. Dag 3 (fornyelse, gjeninnføring) vil bestå av tre sekvensielle komponenter: a) 2 uforsterkede presentasjoner hver av CS+R, CS+N og CS- (fornyelsestestprøvene); b) 3 presentasjoner av USA alene, og c) 8 ytterligere uforsterkede presentasjoner hver av CS+R, CS+N og CS- (gjenopprettingstestforsøk, også re-ekstinksjon). Alle dag 3 CS-presentasjoner vil finne sted innenfor kontekst A.

5.1.4. Dag 30 (spontan gjenoppretting/fornyelse, sparing) vil bestå av to sekvensielle komponenter: a) 8 uforsterkede presentasjoner hver av CS+R, CS+N og CS- (spontan utvinningstestforsøk, også re-ekstinksjon); og b) 8 presentasjoner hver av de to CS+-ene med 63 % forsterkning, og CS- (sparingstestforsøk under gjenanskaffelse). Hele dag 30 CS-presentasjoner vil finne sted i kontekst C.

Følgende antall sjokk vil bli levert til hvert forsøksperson: Dag 1: 10 sjokk, Dag 2: 0 sjokk, Dag 3: 3 sjokk, Dag 30: 10 sjokk.