Пилотное исследование фармацевтических и поведенческих вмешательств для лечения тревожных расстройств

КОНКРЕТНАЯ ЦЕЛЬ Целью этого проекта является создание экспериментального теста в форме оптимальной павловской дифференциальной парадигмы кондиционирования страха, в рамках которой можно проверить относительную силу различных новых фармакологических и поведенческих вмешательств, блокирующих реконсолидацию. Какими бы впечатляющими ни были исследования Kindt8 и Schiller10, демонстрирующие фармакологические и поведенческие вмешательства, блокирующие реконсолидацию страха у нормальных людей, результаты этих вмешательств делают их почти бесполезными в качестве потенциальных тестов для блокады реконсолидации. В частности, оба вмешательства привели к очевидному полному устранению памяти о страхе, т. е. оба они содержат эффект пола. Цель этой работы — разработать нормальную человеческую парадигму, в рамках которой как пропранолол, так и отсроченное угасание вызывают значительное, но лишь частичное снижение CR, которое затем может быть улучшено с помощью более мощных вмешательств, блокирующих реконсолидацию. Это исследование не будет использоваться для поддержки изменения этикетки, рекламы или показаний к применению пропанолола и не будет назначаться популяции пациентов, способу введения или дозировке, которые значительно увеличивают риск.

2.1. Элементы новой конструкции для устранения эффекта пола 2.1.1. Более сильные США. Одним из способов получения CR, который более устойчив к блокаде реконсолидации, т. е. для уменьшения эффекта пола, может быть использование более сильного УЗИ. Однако, поскольку в наших продолжающихся исследованиях обусловливания человека мы уже используем электрический шок, выбранный субъектами заранее как «сильно раздражающий, но не болезненный», мы считаем, что использование электрического тока выше этого было бы этически недопустимым, и, следовательно, мы не будем использовать эту возможность.

2.1.2. Более «подготовленная» КС. Давно показано, что определенные классы КС в паре с УЗ производят более сильный СР страха, т. е. более «готовы» к вступлению в ассоциацию с УЗ13. В дизайне Шиллера10 не использовалась подготовленная CS, но в исследовании Киндта8 использовались неподвижные изображения пауков. В нашем проекте мы повысим готовность CS, используя 12-секундный интервал14. видеоклипы в высоком разрешении с изображением трех разных ползающих тарантулов, каждый из которых заметно отличается по внешнему виду. Важно, однако, что настоящий проект не будет исследованием боязни или фобии пауков; мы будем использовать только видео высокой четкости для повышения готовности к CS.

2.1.3. Более деликатные темы. Мы ограничим набор теми кандидатами, которые попадают в верхнюю половину распределения нормальных людей по Опроснику паучьей фобии-1515 (SPQ-15) и для которых CS, вероятно, будут особенно заметными. Однако, чтобы избежать потенциальных неблагоприятных клинических последствий участия, мы будем исключать субъектов с признаками диагностируемой фобии пауков (или наличием любого другого психического расстройства Оси I).

2.1.4. Выбор субъектов с более сильными CR. Для того, чтобы субъект, завершивший фазу приобретения в первый день эксперимента, мог перейти к оставшимся фазам, мы потребуем, чтобы они продемонстрировали убедительные доказательства кондиционирования, что проявляется в CR более 0,25 мкСименс по крайней мере для двух CS +. В исследовании Schiller10 использовалось пороговое значение дифференциального кондиционирования, равное 0,10 мкСименс, но, основываясь на нашем собственном опыте, мы предпочитаем пороговое значение необработанной оценки. В исследовании Kindt8 такой порог не применялся.

2.1.5. Использование дополнительных зондов для выявления скрытого CR. В исследованиях Kindt8 и Schiller10 использовались два из четырех доступных методов выявления наличия латентной CR: спонтанное восстановление и восстановление. В настоящих экспериментах мы также рассмотрим обновление и сбережения. Для этого потребуется, чтобы CS были представлены в различных контекстах, что будет достигнуто следующим образом. Каждый из трех разных тарантулов появится на трех разных фонах или контекстах, что приведет к дизайну 3 x 3 и в общей сложности к девяти различным видеоклипам. Использование видео высокой четкости на большом экране телевизора поможет уменьшить проблему контекста с контекстом. Последовательность показа девяти клипов будет псевдослучайно варьироваться для разных субъектов внутри группы и идентична для разных групп.

ВЫБОР ТЕМА 3.1. Критерии включения/исключения 3.1.1. Критерии включения. 1) Возраст от 18 до 35 лет. 2) Верхняя половина нормального человеческого распределения опросника паучьей фобии-15.

3.2. Критерии исключения 3.2.1. Критерии исключения до прохождения первого экспериментального сеанса. 1) Любой из следующих критериев диагностируемой фобии пауков: а) выраженный или постоянный страх перед пауками, который является чрезмерным или необоснованным; б) сильная тревога или паника при контакте с пауком; c) избегание пауков, тревожное ожидание контакта с пауками или стресс в присутствии пауков, любой из которых значительно мешает нормальной жизни человека, профессиональной или академической деятельности, социальной деятельности или отношениям; или d) выраженное беспокойство из-за боязни пауков; 2) Любое текущее психическое расстройство оси I в структурированном клиническом интервью для DSM-IV (SCID); или 3) наличие наркотиков, вызывающих зависимость, например, опиатов, марихуаны, кокаина или амфетаминов, что определяется анализом мочи. Кроме того, (4) кандидаты, не говорящие по-английски, будут исключены, поскольку утвержденные версии некоторых инструментов и вопросников, которые необходимо администрировать, недоступны на других языках.

3.3. Методы вербовки. Здоровые кандидаты будут выбраны из рекламы в СМИ. Ожидается, что большинство предметных добровольцев будут набраны из числа 250 000 студентов в районе Бостона. В этом исследовании не будут участвовать сотрудники или студенты, находящиеся под наблюдением Исследователей, а также студенты Гарвардской медицинской школы. Кандидатам, выразившим заинтересованность в участии, будет назначен визит в нашу лабораторию для оценки того, соответствуют ли они критериям включения и исключения.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 5.1. Дизайн. Мы будем использовать SCR в качестве меры CR. Мы выбрали SCR, потому что у нас есть 25-летний опыт работы с этой зависимой мерой в исследованиях кондиционирования человека. 20 Интервалы между испытаниями будут варьироваться в пределах 15 и 25 секунд. в среднем 20 сек. Будут использоваться два активных вмешательства, блокирующих реконсолидацию: 1) реактивация пропранолола, как у Киндта,8 и 2) затухание с задержкой реактивации, как у Шиллера.10 Субъекты будут случайным образом распределены по одному из трех состояний: пропранолол (40 мг; однократная доза); плацебо (разовая доза); поведенческий (без таблеток). Исследовательская аптека создаст и будет управлять списком рандомизации. Исследование будет однократным слепым. Экспериментальные фазы будут состоять из трех последовательных дней и четвертого дня через месяц. Перед началом эксперимента испытуемый устанавливает собственный уровень электростимуляции (шок). Им будет предложено выбрать уровень, который будет очень раздражающим, но не болезненным. Экспериментатор начинает стимуляцию с очень низкого, почти незаметного уровня и постепенно увеличивает уровень до тех пор, пока испытуемый не скажет «стоп». Затем этот уровень будет использоваться на протяжении всех экспериментальных сессий.

5.1.1 День 1 5.1.1.1 Интервью и Анкета. Кандидаты на участие в этом проекте пройдут всестороннюю оценку психиатрического и медицинского анамнеза, а также структурированное клиническое интервью для подтверждения отсутствия психиатрических диагнозов (SCID). Субъекты также должны заполнить SPQ-15.15. Подходящие кандидаты перейдут к разделу «Привыкание и приобретение».

5.1.1.2 Привыкание и приобретение. Субъекты будут просматривать видео трех комнат (контекстов), разных по цвету и содержанию, представленных на 42-дюймовом телевизоре высокой четкости. Условными раздражителями (CS) будут три разных видео тарантула, по одному в каждой комнате. Два из трех тарантулов будут служить двумя CS+, а третий — CS-. Каждая презентация CS+ иногда сопровождается шоком (т. е. подкреплением); за CS- никогда не последует шок. День 1 будет состоять из двух последовательных компонентов: а) 2 неподкрепленных предъявления каждой КС (привыкание), за которыми следуют б) 8 презентаций каждой КС, по 5 презентаций каждой КС+ с последующим шоком (т. е. 63% подкрепления, усвоение). Все презентации CS первого дня будут проходить в контексте A.

5.1.2. День 2 (Вмешательство) будет состоять из 1) пропранолола (40 мг перорально) или плацебо (перорально) с последующим 90-минутным приемом. позже одиночной неподкрепленной презентацией одного из двух CS+, обозначенного как реактивированный CS+ (CS+R) (после Kindt8); или 2) однократное неподкрепленное представление CS+R без приема таблетки в течение 10 мин. позже: а) еще 10 неармированных презентаций CS+R; б) 11 неподкрепленных предъявлений остальных CS+, обозначенных как CS+ без вмешательства (CS+N); и c) 11 CS-презентаций (по Schiller10). Субъекты будут рандомизированы для одного из этих трех вмешательств (пропранолол, плацебо или поведенческое) после 1-го дня. Все презентации CS 2-го дня будут проходить в контексте B.

5.1.3. День 3 (продление, восстановление) будет состоять из трех последовательных компонентов: а) 2 неподкрепленных презентации для каждого из CS+R, CS+N и CS- (продление тестовых испытаний); б) 3 презентации только США и в) 8 дополнительных неподкрепленных презентаций, каждая из которых CS+R, CS+N и CS- (восстановление тестовых испытаний, также повторное вымирание). Все презентации CS 3-го дня будут проходить в контексте A.

5.1.4. День 30 (Спонтанное восстановление/обновление, экономия) будет состоять из двух последовательных компонентов: а) 8 неподкрепленных презентаций по каждому из CS+R, CS+N и CS- (тестовые испытания спонтанного восстановления, а также повторное угасание); и b) 8 презентаций каждого из двух CS+ с 63% подкреплением и CS- (испытания сберегательного теста во время повторного приобретения). Все презентации CS 30-го дня будут проходить в контексте C.

Каждому субъекту будет нанесено следующее количество разрядов: День 1: 10 разрядов, День 2: 0 разрядов, День 3: 3 разряда, День 30: 10 разрядов.