KOLS-metabolom, røykeoksidanter og avvikende cilierte cellefunksjon

Sigarettrøyking er den viktigste årsaken til kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), den fjerde årsaken til dødelighet i USA. Sentralt i KOLS-patogenesen er "ciliopati", dysfunksjon av de cilierte luftveiscellene som medierer transport av slim for å fjerne inhalerte patogener. KOLS-ciliopatien fører til slimakkumulering, svekket vertsforsvar og tilbakevendende infeksjoner. Ved å bruke en toppmoderne plattform for global metabolittprofilering og unike kohorter med serum- og lungebiologiske prøver, er våre leveranser å identifisere et metabolom fokusert på biomarkører relatert til luftveisciliopati i KOLS, og bruke de observerte metabolske endringene til: ( 1) direkte mekanistiske studier for å definere ciliopati på et molekylært nivå; (2) identifisere nye mål for terapeutisk intervensjon ved KOLS; og (3) identifisere røykere med høy risiko for KOLS. Foreløpige metabolske data førte til våre første ledetråder - KOLS-røykere har reduserte serumsitrullinnivåer, i samsvar med en mangel på lunge nitrogenoksidsyntase (NOS) aktivitet, og dermed lunge nitrogenoksid (NO) mangel. Dette, sammen med støttende data om en røyke-indusert NOS/NO-relatert ciliopati, og kunnskap om at røykere har betydelige oksidant-relaterte endringer i luftveisepiteltranskriptomet, førte til våre mål, ved å kombinere metabolomikk av definerte kohorter, murine og humane mekanistiske studier og beregningsmessig / statistisk integrasjon.

Mål 1. For å utføre metabolsk profilering av bankede biologiske prøver av våre karakteriserte kohorter for å vurdere hypotesen om at KOLS er assosiert med et unikt metabolom i serum- og lungeepitelforingsvæske, og at undergrupper av KOLS-metabolomet er knyttet til KOLS-ciliopatien.

Mål 2. Å kombinere metabolsk profilering og in vitro-studier av humant og murint luftveisepitel for å evaluere hypotesen om at det er en sammenheng mellom KOLS-metabolomet (med fokus på den utledede NO-mangelen) og mekanismer som ligger til grunn for KOLS-ciliopatien.

Mål 3. Karakterisere og kvantifisere sigarettrøykindusert "redoksom" i lunge og serum og vurdere dets rolle i ciliated cell dysfunksjon. Studier søker å identifisere en sammenheng mellom røyking, en belastning av oksidanter til lungeepitelet og patogenesen av KOLS – som potensielt kan gi biomarkører som forutsier hvilke røykere som vil utvikle KOLS og identifisere nye mål for behandling av KOLS.