En studie av Tucatinib (ONT-380) kombinert med Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1) hos pasienter med HER2+ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• HER2+ metastatisk brystkreft, dokumentert som HER2+ av FISH og/eller 3+-farging ved immunhistokjemi.
• Anamnese med tidligere behandling med trastuzumab og en taxan, separat eller i kombinasjon. For pasienter i kohorter med doseeskalering og MTD-ekspansjon må tidligere behandling med trastuzumab og en taxan ha vært for metastatisk sykdom. For pasienter i CNS-sykdomsekspansjonskohorter, kan trastuzumab og taxan (sammen eller hver for seg) ha blitt gitt når som helst før studieregistrering som en del av neoadjuvant terapi, adjuvant terapi eller terapi for metastatisk sykdom.
• Hvis kvinnen og i fertil alder, har negativ graviditetstest innen 14 dager før behandling.
• Hvis en seksuelt aktiv mann eller en seksuelt aktiv kvinne i fertil alder godtar å bruke doble (to samtidige) former for medisinsk akseptert prevensjon fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder etter siste dose av enten tucatinib (ONT-380) eller T-DM1, avhengig av hva som er lengst.
• Signert et informert samtykkedokument som er godkjent av en institusjonell vurderingskomité eller uavhengig etisk komité (IRB/IEC).
• Må ha mål- eller ikke-mållesjoner i henhold til RECIST 1.1.
• All toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger må ha gått over til ≤ grad 1, med følgende unntak: alopecia; nevropati, som må gå over til ≤ grad 2; og kongestiv hjertesvikt (CHF), som må ha vært ≤ grad 1 i alvorlighetsgrad og må ha forsvunnet fullstendig.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 ved screening.
• Etter Utforskerens oppfatning er forventet levealder > 6 måneder.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert av:

  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/µL
  • Blodplater ≥ 100 000/µL

• Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av følgende:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN)
  • Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase [ALT/SGPT]) ≤ 1,5 X ULN (< 2,5 X ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• INR og aPTT < 1,5 X ULN med mindre på medisiner som er kjent for å endre INR og aPTT.
• Beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) må være innenfor institusjonelle grenser for normalen, vurdert ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) dokumentert innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Medisinske, sosiale eller psykososiale faktorer som, etter etterforskerens mening, kan påvirke sikkerheten eller overholdelse av studieprosedyrer.
• Pasienten ammer.
• Pasienten ble behandlet med et hvilket som helst eksperimentelt middel innen 14 dager eller fem halveringstider etter studiebehandlingen, avhengig av hva som er størst.
• Pasienten ble behandlet med trastuzumab eller annen antistoffbasert behandling innen tre uker etter start av studiebehandlingen eller med kjemoterapi eller hormonell kreftbehandling innen to uker etter start av studiebehandling.
• Pasienten hadde tidligere eksponering for en kumulativ dose doksorubicin som oversteg 360 mg/m2 eller tilsvarende.
• Tidligere behandling med T-DM1 til enhver tid; eller tidligere behandling med småmolekylære HER2-hemmere inkludert (men ikke begrenset til) lapatinib, neratinib eller afatinib innen de siste 4 ukene før oppstart av studieterapi.

• CNS sykdom:

  • Pasienter med leptomeningeal sykdom er ekskludert
  • Doseskalering og MTD/RP2D ekspansjonskohort: Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert. Pasienter med behandlede CNS-metastaser eller ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser som ikke krever umiddelbar lokal terapi, kan være kvalifisert. Registrering av pasienter med metastaser må godkjennes av studiens medisinske monitor.
  • Valgfri CNS-sykdomsutvidelseskohort: Pasienter med asymptomatiske ubehandlede CNS-metastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi eller pasienter med progressiv CNS-sykdom etter lokal terapi, kan være kvalifisert med medisinsk monitor-godkjenning.
• Anamnese med allergiske reaksjoner på forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som T-DM1 eller tucatinib (ONT-380), bortsett fra en historie med grad 1 eller grad 2 infusjonsrelatert reaksjon på trastuzumab som har blitt behandlet med suksess.
• Pasienter med ukorrigerbare elektrolyttavvik.
• Kjent for å være HIV-positiv. HIV-testing er ikke nødvendig for de pasientene som ikke er kjent for å være positive.
• Kjent bærer av hepatitt B og/eller hepatitt C (enten aktiv sykdom eller ikke).
• Kjent leversykdom, autoimmun hepatitt eller skleroserende kolangitt.
• Manglende evne til å svelge piller eller noen betydelige gastrointestinale sykdommer, som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av orale medisiner.
• Bruk av en sterk CYP3A4-hemmer innen tre eliminasjonshalveringstider av inhibitoren før start av studiebehandling.
• Bruk av en sterk CYP2C8-induktor eller -hemmer innen tre eliminasjonshalveringstider av induktoren eller inhibitoren før start av studiebehandling.
• Strålebehandling innen 14 dager etter studiebehandling; Pasienten må ha kommet seg etter akutte effekter av strålebehandling til baseline.
• Kjent nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom som ventrikulær arytmi som krever behandling, kongestiv hjertesvikt og ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg på antihypertensive medisiner).
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.