Fase 1/2a-evaluering av AL3818 hos personer med tilbakevendende eller metastatisk endometrie-, ovarie- eller livmorhalskreft (AL3818-US-001) (AL3818)

Inklusjonskriterier:

For at et emne skal være kvalifisert for denne studien, må hun oppfylle alle følgende kriterier:

1. Kvinnelige forsøkspersoner 18 år eller eldre

2. Forsøkspersoner kan bli registrert med tidligere histologisk bevist diagnose av følgende:

   en. Endometriekreft: Pasienter må ha tilbakevendende eller vedvarende endometriekarsinom, som er motstandsdyktig mot kurativ terapi eller etablerte behandlinger.

   Jeg. Histologisk diagnose vil bli vurdert av den behandlende institusjonen ii. Pasienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalifisert: Endometrioid adenokarsinom, serøst adenokarsinom, udifferensiert karsinom, klarcellet adenokarsinom, blandet epitelkarsinom, adenokarsinom som ikke er spesifisert på annen måte, mucinøst adenokarsinom, plateepitelkarsinom og overgangscellekarsinom.

   iii. Innledende behandling kan ha inkludert kjemoterapi, kjemoterapi og strålebehandling, og/eller konsoliderings-/vedlikeholdsbehandling; antiangiogene terapi (f.eks. bevacizumab) som en del av adjuvant behandling er tillatt. Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator vil bli regnet som et systemisk kjemoterapiregime.

   iv. Pasienter bør ikke ha mottatt mer enn to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske behandlinger for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom (unntatt endokrine behandlinger som ikke vil telle i antall kurer)

   b. Eggstokkreft: Pasienter må ha tilbakevendende eller vedvarende kreft i eggstokkene, egglederne eller primær peritonealkreft, som er motstandsdyktig mot etablerte behandlinger.

   Jeg. Pasienter med følgende histologiske epitelcelletyper er kvalifisert: Endometrioid adenokarsinom, serøst adenokarsinom, udifferensiert karsinom, klarcellet adenokarsinom, blandet epitelkarsinom, adenokarsinom som ikke er spesifisert på annen måte.

   ii. Pasienter må ha mottatt minst ett tidligere platinabasert kjemoterapeutisk regime for behandling av primær sykdom som inneholder karboplatin, cisplatin eller en annen organoplatinaforbindelse.

   iii. Denne innledende behandlingen kan ha inkludert høydoseterapi, konsolidering eller utvidet behandling administrert etter kirurgisk eller ikke-kirurgisk vurdering.

   iv. Antiangiogene terapi (f.eks. bevacizumab) som en del av adjuvant behandling er tillatt.

   v. Pasienter bør ikke ha mottatt mer enn to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske behandlinger for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom

   c. Livmorhalskreft: Personer diagnostisert med histologisk bekreftet plateepitelkarsinom i livmorhalsen.

   Jeg. Pasienter må ha mottatt minst ett tidligere platinabasert kjemoterapeutisk regime for behandling av primær sykdom som inneholder karboplatin, cisplatin eller en annen organoplatinaforbindelse. Den første behandlingen kan ha inkludert høydoseterapi, konsolidering eller utvidet behandling gitt etter kirurgisk eller ikke-kirurgisk vurdering. Antiangiogene terapi (f.eks. bevacizumab) som en del av adjuvant behandling er tillatt. Kjemoterapi administrert i forbindelse med primær stråling som radiosensibilisator vil bli regnet som et systemisk kjemoterapiregime.

   ii. Pasienter bør ikke ha mottatt mer enn to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske standardbehandlinger for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom.

   d. Andre livmorkreftformer: Personer diagnostisert med andre livmorkreftformer, slik som Leiomyosarcoma, og har ikke mottatt mer enn to tidligere cytotoksiske eller ikke-cytotoksiske standardbehandlinger for behandling av tilbakevendende eller vedvarende sykdom.

3. Kun for fase 2a må alle pasienter uttrykke minst én FGFr 1, 2 eller 3 amplifikasjon (eller mutasjon) fra arkivert vev eller ny biopsi. For ikke-amplifiserte pasienter kreves godkjenning fra stedskoordinator eller sponsor før påmelding.
4. Alle pasienter skal ha målbar sykdom. Målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste dimensjonen som skal registreres). Hver lesjon må være ≥ 20 mm når den måles med konvensjonelle teknikker, inkludert palpasjon, vanlig røntgen, CT og MR, eller ≥ 10 mm når den måles med spiral CT.
5. Forventet levealder ≥ 3 måneder
6. Emnet må være egnet for oral administrering av studiemedisin
7. Pasienter må ha signert et godkjent informert samtykke og autorisasjon som tillater utlevering av personlig helseinformasjon.

8. Pasienten må ha tilstrekkelig:

   1. Benmargsfunksjon: Absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1500/mm3, tilsvarende Common Toxicity Criteria (CTC) grad 1. Blodplater større enn eller lik 100.000/mm3
   2. Nyrefunksjon: Kreatinin mindre enn eller lik 1,5 x institusjonell øvre grense normal (ULN), CTC grad 1. Merk: Hvis kreatinin er større enn 1,5 x ULN, må kreatininclearance være større enn >50 ml/min.
   3. Leverfunksjon: Bilirubin mindre enn eller lik 1,5 x ULN (CTC grad 1) eller mindre enn eller lik 3,0 x ULN for personer med Gilbert syndrom; AST og ALT mindre enn eller lik 3,0 ×ULN.
   4. Koagulasjonsprofil: PT slik at internasjonalt normalisert forhold (INR) er ≤ 1,55 (eller en INR i området, vanligvis mellom 2 og 3, hvis en pasient er på en stabil dose terapeutisk warfarin eller lavmolekylært heparin) og en PTT < 1,2 ganger kontroll.
9. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.
10. Personer i fertil alder må samtykke i å bruke prevensjonstiltak fra 1 uke før administrering av den første dosen av AL3818 til 4 uker etter seponering av studiemedikamentet.
11. Personer i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest før studiestart og kan ikke ammende.
12. Evne og vilje til å følge studieprotokollen under studiens varighet og med oppfølgingsprosedyrer.

Eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i studien:

1. Personer som tidligere har fått behandling med en FGFr-hemmer eller antagonist av FGFr. Tidligere anti-VEGF eller anti-angiogene terapi er tillatt i adjuvant behandlingsoppsett. Tidligere anti-VEGF eller anti-angiogene terapi for behandling av tilbakevendende sykdom er ikke tillatt.
2. Pasienter som tidligere har mottatt antiangiogene terapi, inkludert bevacizumab, sorafenib, sunitinib, i forbindelse med avansert sykdom.
3. Pasienter med alvorlige, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
4. Pasienter med aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning, slik som kjent blødningsforstyrrelse, koagulopati eller svulst som involverer store kar.
5. Pasient med anamnese eller bevis etter fysisk undersøkelse av CNS-sykdom, inkludert primær hjernesvulst, anfall som ikke kontrolleres med standard medisinsk terapi, eventuelle hjernemetastaser eller historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA, hjerneslag) forbigående iskemisk angrep (TIA) eller subaraknoidal blødning innen 6 måneder av den første behandlingsdatoen i denne studien.
6. Pasienter med metastaserende CNS-svulster kan imidlertid delta i denne studien, hvis pasienten er > 4 uker fra avsluttet terapi (inkludert stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studiestart og ikke får kortikosteroidbehandling.
7. Pasienter med proteinuri. Pasienter som oppdages å ha et urinprotein på 1+ på peilepinne eller ≥ 30 mg/dl ved baseline, bør gjennomgå en 24-timers urinsamling, som må være en tilstrekkelig oppsamling og må demonstrere < 1000 mg protein/24 timer for å tillate deltakelse i studere.
8. Pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom; dette inkluderer: Ukontrollert hypertensjon; Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før registrering; New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (vedlegg F); Alvorlig hjertearytmi som krever medisinering; Grad II eller større perifer vaskulær sykdom (vedlegg F).
9. Pasienter som er gravide eller ammer. Til dags dato er det ikke utført fosterstudier av AL3818 på dyr eller mennesker. Derfor bør AL3818 ikke gis til gravide kvinner. Forsøkspersonene vil bli informert om den store potensielle risikoen for et foster i utvikling. Det er ikke kjent om AL3818 skilles ut i morsmelk. Fordi mange legemidler skilles ut i morsmelk, bør AL3818 ikke gis til ammende kvinner. Kvinner i fertil alder må godta å bruke prevensjonstiltak under studieterapi og i minst 3 måneder etter fullført AL3818-behandling. Fordi mange legemidler skilles ut i morsmelk.
10. Pasienter med ukontrollert hypokalemi, hypomagnesemi og/eller hypokalsemi.
11. Hemoptyse innen 3 måneder før første planlagte dose av AL3818.
12. Pasienter med akutt eller kronisk leversykdom, aktiv hepatitt A eller B med kjent cirrhose eller leverdysfunksjon.
13. Cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker i tilfeller av mitomycin C, nitrosourea, lomustin) før første planlagte dose av AL3818 eller en større kirurgisk prosedyre innen 28 dager eller mindre kirurgisk prosedyre utført innen 7 dager før første planlagte dose av AL3818.
14. Samtidig behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 som ikke kan byttes til andre alternative medisiner (Se vedlegg E).
15. Kjent historie med humant immunsviktvirusinfeksjon (HIV).
16. Personer med aktive bakterielle infeksjoner (annet enn ukomplisert urinveisinfeksjon) og/eller som får systemisk antibiotika.
17. Pasienter med andre invasive maligniteter, med unntak av ikke-melanom hudkreft, som hadde (eller har) tegn på annen kreft tilstede i løpet av de siste 5 årene, eller hvis tidligere kreftbehandling kontraindiserer denne protokollbehandlingen.
18. Anamnese med ikke-maligne GI-blødninger, magestress-ulcerasjoner eller magesårsykdom i løpet av de siste 3 månedene som etter etterforskerens oppfatning kan sette pasienten i fare for bivirkninger av et anti-angiogeneseprodukt.
19. Historie med betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon).
20. Intraabdominal abscess i løpet av de siste 3 månedene.
21. Anamnese med ukontrollert hypertensjon som ikke er godt håndtert med medisiner, som dokumentert ved 2 baseline-evalueringer tatt med en times mellomrom med systolisk blodtrykk >160 mm eller diastolisk blodtrykk >90 mm Hg trykk, eller som etter utforskerens mening kan plassere pasient i fare ved å ta en VEGF-hemmer.
22. Eksisterende ukontrollert hypertensjon som dokumentert ved 2 baseline BP-avlesninger tatt med minst en times mellomrom, definert som systolisk blodtrykk (BP) >160 mm Hg eller diastolisk BP > 90 mm Hg trykk.
23. QTcF>470 msek på screening-EKG.
24. En historie med ytterligere risikofaktorer for TdP (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
25. Bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet.
26. Baseline ekkokardiogram (innen 2 måneder) med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.
27. Anamnese med svelgevansker, malabsorpsjon, aktiv delvis eller fullstendig tarmobstruksjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom eller tilstand som kan hemme compliance og/eller absorpsjon av AL3818.
28. Anamnese med pankreatitt og/eller nyresykdom som inkluderer histologisk bekreftet glomerulonefritt, biopsipåvist tubulointerstitiell nefritis, krystallnefropati eller annen nyresvikt.
29. Behandling med et undersøkelsesmiddel innen den lengste tidsrammen på enten 5 halveringstider eller 30 dager etter oppstart av studiemedikamentet.
30. Kjent rusmisbruk for fritidsbruk.
31. Kjent overfølsomhet for anti-angiogene midler.