Фаза 1/2a Оценка AL3818 у субъектов с рецидивирующим или метастатическим раком эндометрия, яичников или шейки матки (AL3818-US-001) (AL3818)

Критерии включения:

Чтобы субъект имел право на участие в этом исследовании, он должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше

2. Субъекты могут быть зачислены с предыдущим гистологически подтвержденным диагнозом следующего:

   а. Рак эндометрия: у пациентов должна быть рецидивирующая или персистирующая карцинома эндометрия, которая не поддается радикальной терапии или установленным методам лечения.

   я. Гистологический диагноз будет рассмотрен лечащим учреждением ii. Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток имеют право на участие: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, аденокарцинома, не указанная иначе, муцинозная аденокарцинома, плоскоклеточная карцинома и переходно-клеточная карцинома.

   III. Первоначальное лечение могло включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию и/или консолидирующую/поддерживающую терапию; антиангиогенная терапия (например, бевацизумаб) в составе адъювантной терапии. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, будет считаться режимом системной химиотерапии.

   IV. Пациенты должны были получить не более двух предшествующих цитотоксических или нецитотоксических терапий для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания (за исключением эндокринной терапии, которая не будет учитываться при подсчете количества режимов).

   б. Рак яичников: пациенты должны иметь рецидивирующий или персистирующий рак яичников, фаллопиевых труб или первичный рак брюшины, который не поддается установленным методам лечения.

   я. Пациенты со следующими гистологическими типами эпителиальных клеток имеют право на участие: эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, аденокарцинома, не указанная иначе.

   II. Пациенты должны пройти по крайней мере один предшествующий химиотерапевтический режим на основе платины для лечения основного заболевания, содержащий карбоплатин, цисплатин или другое платиноорганическое соединение.

   III. Эта начальная терапия могла включать терапию высокими дозами, консолидацию или расширенную терапию, назначаемую после хирургической или нехирургической оценки.

   IV. Антиангиогенная терапия (например, бевацизумаб) в составе адъювантной терапии.

   v. Пациенты должны были получить не более двух предшествующих цитотоксических или нецитотоксических терапий для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.

   в. Рак шейки матки: Субъекты с гистологически подтвержденным плоскоклеточным раком шейки матки.

   я. Пациенты должны пройти по крайней мере один предшествующий химиотерапевтический режим на основе платины для лечения основного заболевания, содержащий карбоплатин, цисплатин или другое платиноорганическое соединение. Начальная терапия могла включать терапию высокими дозами, консолидацию или расширенную терапию, назначаемую после хирургической или нехирургической оценки. Антиангиогенная терапия (например, бевацизумаб) в составе адъювантной терапии. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, будет считаться режимом системной химиотерапии.

   II. Пациенты должны были получить не более двух предшествующих цитотоксических или нецитотоксических стандартных терапий для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.

   д. Другие виды рака матки: Субъекты с диагнозом других видов рака матки, таких как лейомиосаркома, и получившие не более двух предшествующих цитотоксических или нецитотоксических стандартных терапий для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.

3. Только для фазы 2а все пациенты должны экспрессировать по крайней мере одну амплификацию (или мутацию) FGFr 1, 2 или 3 из архивной ткани или новой биопсии. Для пациентов без амплификации перед регистрацией требуется одобрение координатора центра или спонсора.
4. У всех пациентов должно быть измеримое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самое длинное измеряемое измерение). Каждое поражение должно быть ≥ 20 мм при измерении с помощью обычных методов, включая пальпацию, обычный рентген, КТ и МРТ, или ≥ 10 мм при измерении с помощью спиральной КТ.
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
6. Субъект должен быть пригоден для перорального введения исследуемого препарата.
7. Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной медицинской информации.

8. Пациент должен иметь адекватные:

   1. Функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) больше или равно 1500/мм3, что соответствует степени 1 по общим критериям токсичности (ОТК). Тромбоциты больше или равны 100 000/мм3
   2. Функция почек: креатинин меньше или равен 1,5 х верхней границы нормы (ВГН), степень 1 по шкале CTC. Примечание: если креатинин больше 1,5 х ВГН, клиренс креатинина должен быть больше >50 мл/мин.
   3. Функция печени: билирубин меньше или равен 1,5 х ВГН (класс 1 по шкале CTC) или меньше или равен 3,0 х ВГН для субъектов с синдромом Жильбера; АСТ и АЛТ меньше или равны 3,0 × ВГН.
   4. Профиль коагуляции: ПВ, при котором международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤ 1,55 (или МНО в пределах диапазона, обычно между 2 и 3, если пациент принимает стабильную дозу терапевтического варфарина или низкомолекулярного гепарина) и ЧЧВ < 1,2 раза контроль.
9. Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2.
10. Субъекты с детородным потенциалом должны дать согласие на использование мер контрацепции, начиная с 1 недели до введения первой дозы AL3818 и до 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
11. Субъекты детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование и не могут быть кормящими.
12. Способность и готовность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования и последующих процедур.

Критерий исключения

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Субъекты, ранее получавшие лечение ингибитором или антагонистом FGFr. Предварительная анти-VEGF или антиангиогенная терапия разрешена в условиях адъювантной терапии. Предварительная анти-VEGF или антиангиогенная терапия для лечения рецидивирующего заболевания не разрешена.
2. Пациенты, ранее получавшие антиангиогенную терапию, включая бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, на фоне запущенного заболевания.
3. Пациенты с серьезными незаживающими ранами, язвами или переломами костей.
4. Пациенты с активным кровотечением или патологическими состояниями, сопряженными с высоким риском кровотечения, такими как известное нарушение свертываемости крови, коагулопатия или опухоль, поражающая крупные сосуды.
5. Пациент с анамнезом или доказательствами при физикальном обследовании заболевания ЦНС, включая первичную опухоль головного мозга, судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией, любые метастазы в головной мозг или историю нарушения мозгового кровообращения (ИБС, инсульт), транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние в течение 6 месяцев первой даты лечения в этом исследовании.
6. Тем не менее, пациенты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если пациент находится > 4 недель после завершения терапии (включая лучевую и/или хирургическую), клинически стабилен на момент включения в исследование и не получает терапию кортикостероидами.
7. Больные с протеинурией. Пациенты, у которых обнаружен белок мочи 1+ на тест-полоске или ≥ 30 мг/дл на исходном уровне, должны пройти 24-часовой сбор мочи, который должен быть адекватным и должен демонстрировать < 1000 мг белка/24 часа, чтобы разрешить участие в исследовании. изучение.
8. Пациенты с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием; сюда входят: неконтролируемая гипертензия; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до постановки на учет; Застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени (Приложение F) Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA); Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения; Заболевание периферических сосудов II степени или выше (Приложение F).
9. Пациенты, которые беременны или кормят грудью. На сегодняшний день исследований AL3818 на плодах у животных или человека не проводилось. Поэтому AL3818 не следует назначать беременным женщинам. Субъекты будут проинформированы о большом потенциальном риске для развивающегося плода. Неизвестно, выделяется ли AL3818 с грудным молоком. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, AL3818 не следует назначать кормящим женщинам. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование мер контрацепции во время исследуемой терапии и в течение как минимум 3 месяцев после завершения терапии AL3818. Потому что многие лекарства выделяются с грудным молоком.
10. Пациенты с неконтролируемой гипокалиемией, гипомагниемией и/или гипокальциемией.
11. Кровохарканье в течение 3 месяцев до первой запланированной дозы AL3818.
12. Пациенты с острым или хроническим заболеванием печени, активным гепатитом А или В с известным циррозом или дисфункцией печени.
13. Цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия или лучевая терапия в течение 4 недель (6 недель в случаях митомицина С, нитрозомочевины, ломустина) до первой запланированной дозы AL3818 или крупной хирургической процедуры в течение 28 дней или малой хирургической процедуры, выполненной в течение 7 дней до первой запланированной доза AL3818.
14. Сопутствующее лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, которые нельзя заменить другими альтернативными препаратами (см. Приложение E).
15. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
16. Субъекты с активными бактериальными инфекциями (кроме неосложненной инфекции мочевыводящих путей) и/или получающие системные антибиотики.
17. Пациенты с другими инвазивными злокачественными новообразованиями, за исключением немеланомного рака кожи, у которых были (или есть) какие-либо признаки другого рака, присутствующего в течение последних 5 лет, или чье предыдущее противораковое лечение противопоказано к этой протокольной терапии.
18. Незлокачественные желудочно-кишечные кровотечения, стрессовые язвы желудка или пептическая язва в анамнезе в течение последних 3 месяцев, которые, по мнению исследователя, могут подвергать пациента риску побочных эффектов антиангиогенного препарата.
19. История серьезного сосудистого заболевания (например, аневризма аорты, расслоение аорты).
20. Внутрибрюшной абсцесс в течение последних 3 месяцев.
21. Неконтролируемая артериальная гипертензия в анамнезе, плохо поддающаяся медикаментозному лечению, подтвержденная двумя исходными измерениями, проведенными с интервалом в один час, с систолическим артериальным давлением > 160 мм или диастолическим артериальным давлением > 90 мм рт. пациент в группе риска при приеме ингибитора VEGF.
22. Существовавшая ранее неконтролируемая артериальная гипертензия, подтвержденная двумя показателями исходного АД, снятыми с интервалом не менее одного часа, определяется как систолическое артериальное давление (АД) > 160 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.
23. QTcF>470 мс на скрининговой ЭКГ.
24. Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска TdP (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
25. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
26. Исходная эхокардиограмма (в течение 2 месяцев) с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
27. Проблемы с глотанием, мальабсорбция, активная частичная или полная непроходимость кишечника или другие хронические желудочно-кишечные заболевания или состояния, которые могут препятствовать соблюдению режима и/или всасыванию AL3818.
28. Панкреатит и/или заболевание почек в анамнезе, включая гистологически подтвержденный гломерулонефрит, подтвержденный биопсией тубулоинтерстициальный нефрит, кристаллическую нефропатию или другую почечную недостаточность.
29. Лечение исследуемым препаратом в течение максимально продолжительного периода времени, равного 5 периодам полувыведения или 30 дням с момента начала приема исследуемого препарата.
30. Известное злоупотребление рекреационными психоактивными веществами.
31. Известная гиперчувствительность к антиангиогенным агентам.