Fase I/IIa-studie av samtidig strålebehandling med Olaparib og Temozolomid hos uoperable høygradige gliompasienter (OLA-TMZ-RTE-01)

Inklusjonskriterier:

• Levering av signert informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Histologisk bekreftet diagnose av glioblastom (IDH-villtype, IDH-mutant eller NOS, unntatt gliosarkom), ikke resektabel eller delvis resektabel med en gjenværende svulst på pre-radioterapi MR. Tilstedeværelsen av en gjenværende sykdom vil bli vurdert av radiologen på avbildningen før strålebehandling sammenlignet med den første avbildningen.
• IMRT må starte innen 6 uker etter histologisk diagnose
• Alder mellom 18 og 70 år;
• Nevrologisk asymptomatiske eller pauci-symptomatiske pasienter. Pasienter med modererte nevrologiske symptomer uten systemisk kortikosteroidbehandling eller med stabil dose kortikosteroider under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling kan inkluderes.

• Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon målt innen 15 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodtransfusjoner (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner) de siste 28 dagene før behandlingsstart

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L

    o Ingen funksjoner som tyder på MDS/AML på utstryk av perifert blod

  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
  • Hvite blodlegemer (WBC) > 3x109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
  • Kreatininclearance estimert ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen på ≥51 mL/min:

Estimert kreatininclearance = [(140-alder(år)) x vekt(kg) (x Fsex) ] / [serumkreatinin (mg/dL) x 72] der Fsex=0,85 for kvinner og Fsex=1 for menn.

• ECOG ytelsesstatus 0-2
• Pasienter må ha forventet levealder ≥ 16 uker.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn under effektiv prevensjon under behandling og minst 6 måneder etter avsluttet behandling.
• Bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling på dag 1.

• Postmenopausal (hvis aktuelt) er definert som:

  • Amenoréisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger,
  • LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for kvinner under 50,
  • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden,
  • kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon,
  • eller kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
• Mannlige pasienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i fertil alder, må godta bruken av to svært effektive former for prevensjon i løpet av studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) til forhindre graviditet hos en partner.
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Emner som er tilknyttet et passende trygdesystem

Ekskluderingskriterier:

• Eventuell tidligere strålebehandling til hjernen
• Eventuell tidligere kjemoterapi eller immunterapi
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
• Kandidat for en samtidig behandling med tumorbehandlende felt under vedlikeholdsbehandlingen [70]
• Tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk utprøvingsprotokoll innen 30 dager før påmelding;
• Eventuell tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert olaparib.
• Pasienter med andre primærkreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥ 5 år
• Gadolinium-overfølsomhet, eller noen kontraindikasjon for å gjennomgå MR-undersøkelse (pacemaker, hjerneaneurismer)
• Pasienter som ikke hadde noen initial kontrastforsterket MR-skanning før operasjonen inkludert standardsekvensene (T1 ikke-forsterket, T1-kontrastforsterket, T2 FLAIR)
• Pasienter som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 2 uker fra siste dose før studiebehandling. Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling med studiemedisin.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, forsterkede proteasehemmere) eller moderate CYP3A-hemmere (f.eks. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek detektert på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom. Hvis EKG viser QTc > 470 msek, vil pasienten bare være kvalifisert hvis gjentatt EKG viser QTc ≤470 msek;
• Blodoverføring innen 1 måned før studiestart
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT)
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Større kirurgi innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Pasienter betraktet som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon (ubehandlet og ustabil i minst 28 dager før studiestart), superior vena cava syndrom , omfattende bilateral lungesykdom på HRCT-skanning eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr innhenting av informert samtykke.
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen (inflammatorisk tarmsykdom, større tarmreseksjon ...)
• Gravide eller ammende kvinner.
• Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV) og som mottar antiviral terapi.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C) på grunn av risiko for å overføre infeksjonen gjennom blod eller andre kroppsvæsker.
• Pasienter med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet.
• For temozolomidbehandling, pasienter med en kjent galaktoseintoleranse, et lapp laktaseunderskudd eller et glukose- eller galaktosemalabsorpsjonssyndrom (sjeldne arvelige sykdommer)
• Pasienter med ukontrollerte epileptiske anfall.
• Nevrologisk, vanedannende eller psykiatrisk lidelse;
• Mangel på tilgjengelighet for kliniske oppfølgingsvurderinger;
• Personer som er beskyttet av et juridisk regime (vergemål, forvalterskap).